褐黄病(黑酸尿症、黑尿症)

褐黄病(Ochronosis)又称内源性揭黄病(endogenous ochronosis)或黑酸尿症(alkaptonuria),是由于先天性缺之尿黑酸氧化酶(HG0),过多的尿黑酸沉积在结缔组织尤其是软骨中而引起的一种氨基酸代谢障碍性疾病。本病少见,人群发病率为1/200000-1/250000。

病因及发病机制

属常染色体隐性遗传,HG0基因位于第3号染色体的长臂(3q21-23)。由于HG0基因突变使尿黑酸氧化酶缺乏,苯丙氨酸和酪氨酸的中间代谢产物尿黑酸不能进一步被氧化成延胡索酸和乙酰乙酸,导致过多的尿黑酸沉积在结缔组织尤其是软骨中。在结缔组织中,尿黑酸被氧化成苯醌乙酸后与胶原纤维结合成不可逆的多聚物,后者为黑素样棕黑色色素,使皮肤等结缔组织显棕黑色,故名褐黄病。尿黑酸本身无色,经氧化聚合转变为不溶性黑色物质,故尿液久置后或加入碱后呈黑色,所以又称黑酸尿症。

临床症状

成年前惟一的表现是黑酸尿症,即尿液颜色改变(黑尿),或因尿布和衣裤被尿液污染而被发现。以后随着尿黑酸在组织中大量沉积,颜色改变逐渐明显。

皮肤黏膜病变主要是颜色变化,多出现在30岁以后,也可早至20岁。皮肤呈淡灰、淡青、蓝灰、淡褐或淡黑色,广泛分布,以手指、耳、鼻、眼睑、颊、前额、腋和生殖器等部位最为显著。掌跖、颊和喉黏膜也可发生颜色改变,有的患者指(趾)甲呈棕色。汗液中含有许多褐黄色色素颗粒,可使衣服染成棕色;若在腋穹隆处皮内注射肾上腺素,可产生棕黑色或黑色汗滴。

软骨最易受累,表现为耳软骨增厚和颜色改变(蓝黑色或灰色),透光性丧失(本病最早征象之一),时间久后耳廓僵硬,形状不规则,甚至可出现耳廓钙化。10岁前,甚至5岁内可有棕色或黑色耳了貯,若波及鼓膜和听骨可有耳鸣和不同程度的耳聋。鼻、肋、喉和气管软骨也可有色素沉着。眼主要累及巩膜、角膜、结膜和睑板,20岁以后可见巩膜色素沉着,呈三角形棕色或灰色,位于角膜缘和内眦之间,称Osier征(早期征象之一);病程长的患者,在角膜的内、外角可见“细油滴”状褐黄病性色素;睑板透照法常呈蓝色。所有的腱都有色素沉着,尤其是手指关节的伸肌腱在握拳时更为明显。牙齿也可有色素,前列腺和肾可发生色素结石,主动脉可出现钙化。

褐黄病性关节病变多始于20~30多岁的男性,女性约晚10年,男性较女性重。最先侵犯脊柱关节,类似骨关节炎,以后再侵犯膝、肩和髋等大关节,手和足关节常不受累。30岁后可有下背强直性疼痛,脆的关节软骨可导致椎间盘突出或髓核破裂,出现急性疼痛。若脊椎关节强直扩展到胸棘,患者呈屈身姿态。胸廓活动受限可出现呼吸困难。

心血管病发生率增高,尸检可见心瓣膜环及动脉硬化斑块有色素沉着。

组织病理

真皮胶原束内有棕黑色或褐黄色色素沉积,胶原束肿胀和均质化,并可出现横向断裂,断端呈齿状,断处可见游离的小的不规则的色素块,周围有异物巨细胞。在血管内皮、汗腺分泌细胞、组织细胞及弹性纤维内也可见褐黄色色素。该色素用甲苯紫和亚甲蓝染色呈黑色,但对硝酸银不着色,此点与黑素不同。

在软骨、纤维组织、肌腱和动脉粥样化处有棕黑色色素沉着,椎间盘、喉、气管环和关节软骨呈漆黑色,犹如浸在印度墨水中。

诊断及鉴别

根据典型症状和尿中有大量尿黑酸或尿黑酸氧化酶活性低下可获诊断。当尿暴露于空气中后变成黑色应考虑本病,需进一步对尿液作检查,脊柱X线摄片有诊断价值。尿液检查可发现尿中尿黑酸显著增多,加入碱性物质色更深,遇三氯化铁显紫色,还原物质试验(班氏试验)呈阳性反应(黑色),加入饱和硝酸银水溶液(用氨使之溶解)即刻显黑色。尿黑酸可用层析和分光光度计测定。但需与其他有色素沉着的疾病如外源性褐黄病、黄褐斑、阿狄森病、血色病、银质沉着症、慢性光敏性色素沉着、皮肤卟啉病等鉴别。抗疟药喹纳克林(quinacrine)和奎宁可引起医源性皮肤和软骨褐黄病样色素沉着,两者的区别是抗疟药所致的色素沉着在黏膜更显著,在Wood灯下有荧光,在奎宁注射处也有色素沉着。

预防及治疗

无特效疗法。可采取低蛋白饮食来限制苯丙氨酸和酪氨酸的摄入可减少尿黑酸的排出,但需保证患儿营养。也可试用维生素B12和大剂量维生素C(1g/d)以减轻结缔组织损伤和延迟关节病变,关节痛可用止痛药和物理疗法。晚期患者无有效疗法。目前国外正在进行nitisinone治疗和预防褐黄病的研究。

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