应强调早期诊断,以便得到早期治疗,避免智力发育障碍。要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。

从生长发育障碍伴棕色毛发及尿霉臭病例中筛查PKU

下列表现提示苯丙酮尿症(PKU)可能:

  1. 生长发育迟缓和智力发育迟缓。
  2. 异常行为、脑萎缩、抽搐、肌张力增高和反射亢进。
  3. 毛发色淡而呈棕色。
  4. 汗液和尿液有霉臭味(鼠气味)。
  5. 尿苯丙酮酸、血苯丙氨酸测定和动态试验支持PKU的诊断。
  6. 脑白质轴突丧失和脱髓鞘病变。

苯丙酮尿症的诊断标准是:

  1. 血浆苯丙氨酸浓度>1.22mmol/L (20mg/dl);
  2. 血浆酪氨酸浓度正常;
  3. 尿苯丙氨酸代谢产物浓度升高;
  4. 辅酶四氢生物喋啶浓度正常。

PKU病因诊断有赖于PAH突变检测

引起苯丙酮尿症的是PAH基因突变,病因诊断就是检测PAH基因突变。PAH基因突变检测不仅可以对患者作出病因诊断,而且对胎儿可作出产前诊断。不同的突变类型对PAH活性的影响程度也不相同,因此检测PAH基因突变对判定预后和指导治疗均有意义。

检测PAH基因突变的方法很多,但多以多聚酶链式反应(PCR)再联合后述检测方法中的一种或两种,包括单链构型多态性(SSCP)、限切酶片段长度多态性(RFLP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、DNA直接测序、突变位点特异性寡核苷酸探针(ASO)、PCR-聚丙烯胺凝胶电泳-银染色、双脱氧指纹法、扩增不应性突变系(amplification refractory mutation system,ARMS)、酶错配裂解方法等。可以分析扩增的DNA,也可对RNA进行SSCP分析。分析标本为周围血白细胞,产前诊断可分析极体(配子产物)和培养的羊水细胞。

分析极体和ASO可作产前诊断,对已知突变位点的PAH基因也可用ASO方法检查。我国最常见的PAH基因突变有5种:R243Q、Y204C、V399V、Y356X和R413P,此5种PAH基因突变占56.7%。在突变中以点突变最常见,占突变类型中的77.4%。针对突变热点位点进行PCR扩增和直接测序可以大大提高诊断速度。检测PTPS基因的方法也是采用以PCR为基础,结合DGGE方法,可筛选此基因的6个编码序列和所有PTPS基因的剪接位点。

PKU与其他原因引起的高苯丙氨酸血症鉴别

经典型和辅因子缺乏引起的PKU患者均有高苯丙氨酸血症,但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU,故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别。

  1. 一过性高苯丙氨酸血症:虽然引起此症的病因也是PAH有缺陷,但不是由于PAH基因突变,而是PAH未成熟,导致血中苯丙氨酸浓度升高达1.22mmol/L,但随时间推移,血苯丙氨酸浓度可降至正常,通过随访血中苯丙氨酸水平可以鉴别。
  2. 转氨酶性高苯丙氨酸血症:由于苯丙氨酸转氨酶缺陷所引起。此症不引起苯丙酮尿症,一般情况下血中苯丙氨酸水平正常,只是在进食高蛋白饮食时血苯丙氨酸浓度升高,苯丙氨酸代谢产物水平也正常,故与PKU不难鉴别。
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