苯丙酮尿症(PKU、Foiling病)

苯丙酮尿症(Phenylketonuria)简称PKU,又名苯丙酮性智力发育不全(phenylpyruvic oligophrenia)、高苯丙氨酸血症Ⅰ型(hyperphenylalaninaemia type Ⅰ)或Foiling病(Foiling's disease),是由苯丙氨酸轻化酶(PAH)缺乏而引发的一种先天性氨基酸代谢异常性疾病。其主要临床表现是神经系统异常,如智力低下、癫痫、精神和情绪异常以及皮肤、毛发和眼色素变淡等。

病因及发病机制

属常染色体隐性遗传。PAH基因定位在12号染色体(12q22-q24.1)。目前已发现440多种点突变,并有明显的地区和种族差异。突变为单基因,且多为复合杂合子,故PKU大多数是PAH等位基因突变。本病是基因突变(非基因缺失)导致肝脏PAH缺乏或活性低下,苯丙氨酸转化为酪氨酸障碍,使血浆中苯丙氨酸浓度显著升高,酪氨酸水平低下,两者比例失衡致使脑内酪氨酸含量减少,进一步引起脑内中性氨基酸比例失衡,从而影响脑的发育,产生一系列神经精神症状。浅色的毛发和皮肤系色素合成受损所致,因为苯丙氨酸及其代谢产物(如苯丙酮酸、0-羟苯基乙酸、苯乙酸)抑制了酪氨酸和酪氨酸酶的反应。硬皮病样皮损可能与色氨酸代谢改变有关,当高苯丙氨酸血症时,色氨酸吸收减少。

有1%~3%是因苯丙氨酸羟化酶的辅酶四氢生物蝶呤(BH4)缺乏所致,故前者又名经典PKU,后者称非经典PKU或BH4缺乏症。BH4由鸟苷三磷酸(GTP)合成,在其转化和再生过程中有GTP环化水合酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、甲醇胺脱水酶和二氢生物蝶呤还原酶等4个酶参与,其中任何一个酶的缺陷都将导致BH4缺陷。这4个酶的基因分别位于14q22.1-q22.2、11q22.3-q23.3、10q22和4p15.3。

临床症状

患儿出生时多正常,一般在3~6个月时出现症状,随年龄增大症状逐渐明显。一般表现为身材矮小、头小、体重轻、出牙晚、早期出现呕吐、易激惹等,因尿和汗液中有苯乙酸,故有时患儿有特殊的霉味。

皮肤异常主要为不同程度的色素减少,如肤色呈浅白色,头发为棕色或黄色,眼睛变成蓝色。通常对光敏感,但对晒伤和紫外线的红斑反应正常。约半数患者有湿疹样皮炎,临床上类似于特应性皮炎,好发于屈侧。有报道PKU患者特应性皮炎的发生率高。皮肤可发生明显的硬皮病样改变,多见于婴儿早期,常累及大腿和臀,可伴有肌肉受累和挛缩,并随着时间的延长而加重。有报道2同胞中,1人有Pasini-Pierini皮肤萎缩,另1人为局限性硬皮病。患者化脓性感染增加,毛周角化的发生率增高,色素痣减少,皮肤油腻,汗和尿液有特殊的鼠臭味。

神经系统异常有智力低下、语言发育障碍、癫痫、肌张力减低、嗜睡、惊厥等,有些患者有锥体外系的表现如指痉挛、肌张力增高、腱反射亢进、共济失调等,精神异常有兴奋不安、多动、攻击行为,甚至出现精神分裂样表现。

BH4缺乏症的临床表现同经典PKU,但神经系统症状较明显,如不能控制头、肌张力过高、流涎、吞咽困难、肌阵挛性癫痫等,且饮食疗法不佳。

实验室检查

血浆苯丙氨酸测定可选用Guthrie试验。尿三氯化铁试验可检测尿中的苯丙酮酸,即取新鲜尿液加数滴三氯化铁溶液,呈蓝绿色为阳性;也可选用特异性较高的尿2,4-二硝基苯肼试验,但血中苯丙氨酸的浓度需>0.92mmol/L。

诊断及鉴别

应在症状出现前作出诊断,因为在典型症状出现后,神经系统已发生损伤。经典PKU的诊断标准是:

  1. 血浆苯丙氨酸浓度>20mg/dL;
  2. 血浆酪氨酸水平正常;
  3. 尿中苯丙氨酸的代谢产物增多;
  4. BH4E常。BH4缺乏症可做BH4负荷试验与经典PKU鉴别。

测定体液尤其尿中的新蝶呤和生物蝶呤有助于区分各型PKU。新生儿筛选可选用Guthrie试验,婴幼儿可选用尿三氯化铁试验。基因诊断可用于PHA、甲醇胺脱水酶和二氢生物蝶呤还原酶缺乏的患者。

与系统性硬皮病的鉴别是,PKU皮肤硬化多发生在1岁内,极少见于肢体末端,饮食控制可使硬化消退,组织病理也与硬皮病不同,镜下为成纤维细胞和组织细胞增多,弹性纤维稀少和断裂。

预防及治疗

本病是第一个可通过饮食治疗的遗传性代谢性疾病,因治疗的关键是早发现、早治疗,故新生儿筛选是早期诊断PKU的有效方法。应在2~3个月时开始饮食治疗,给予低苯丙氨酸饮食,摄入量随时根据血中苯丙氨酸的水平调整,维持到10岁。对饮食治疗无效的可选用生物蝶呤(bioplerin,BH4)、左旋多巴、5-羟色胺、苯丙氨酸裂解酶(phenylalanine lyase,PAL)等治疗。治疗晚者可有不可逆的神经系统损伤和智力低下。

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