同型胱氨酸尿症

同型胱氨酸尿症(Homocystinuria)又称同型胱氨酸血症(homocystinemia),由Field等于1962年首先报道。本病是因先天性酶缺乏使蛋氨酸代谢紊乱而引起的一组少见的氨基酸代谢异常性疾病。20岁前的死亡率低于5%。

病因及发病机制

属常染色体隐性遗传。蛋氨酸为必需氨基酸,其代谢途径中的生化缺陷主要有3种类型。

  1. Ⅰ型,又称胱硫醚β合成酶(CBS)缺乏型,简称“合成酶型”。该酶基因定位在21号染色体的长臂。缺乏时同型半胱氨酸转变成胱硫醚的代谢发生障碍。
  2. Ⅱ型,为甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型,简称“甲基转移酶型”。因甲基转移酶缺乏或活性下降,甲基丙二酸盐不能转变成丁二酸,使同型胱氨酸转变为蛋氨酸代谢紊乱。
  3. Ⅲ型,即N510-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型,简称“还原酶型”。其基因定位在1号染色体的短臂,作用是催化N510-甲烯四氢叶酸脱甲基还原成N5-甲烯四氢叶酸,为同型胱氨酸转变成蛋氨酸提供甲基。当该酶缺乏时,同型半胱氨酸因甲基化不足而不能转变为蛋氨酸。

三型的最终结果是同型半胱氨酸在体内贮积。

临床症状

Ⅰ型 最为常见。患儿出生时正常,5~9个月时起病,早期临床症状为非特异性,可有生长发育迟缓。主要病变是骨骼异常、中枢神经症状、血栓形成和眼病变。骨骼异常类似Marfan综合征,表现为四肢和指(趾)细长(蜘蛛指)、漏斗胸、脊柱侧弯、膝外翻、弓形足、高腭弓、牙齿堆积(crowding of the teeth)等,X线检查示骨质疏松。神经系统症状有进行性智力低下(IQ在10~135),50%有惊厥,20%有精神症状。血栓(血小板黏附性增加所致)的发生率约50%,可见于任何器官的血管如颅内血管、冠状动脉、肾动脉、肺血管、皮肤血管等。眼病变主要是晶体半脱位(晶体异位),发生在3岁后,多伴有近视、虹膜震颤、散光、青光眼、白内障、视网膜剥离等。

皮肤表现有颧部潮红、皮肤变薄和大理石花纹、毛发稀少易折断和肌病等。

Ⅱ型 表现轻重不一,有骨骼异常、体格和智力发育迟缓,但晶体异位和血栓形成很少发生。

Ⅲ型 症状变异较大,酶完全缺乏的患儿可发生呼吸暂停和肌阵挛,可迅速引起患儿昏迷和死亡。酶部分缺乏者主要是智力发育迟缓、痉挛、精神分裂样、肌病等神经系统症状。一般无骨骼畸形、晶体异位和血管症状。

实验室检查:血浆和尿中同型胱氨酸水平增高,可用硝普钠试验检测新鲜尿液中的同型胱氨酸。测定肝细胞、培养的皮肤成纤维细胞、PHA活化的淋巴细胞中酶活性低下有助于诊断。

诊断及鉴别

根据典型临床表现和实验室检查易诊断。筛查可测定尿中同型胱氨酸,确诊需测定细胞中酶的活性,也可用此法检出杂合子。产前诊断可检测养水细胞中酶的活性。临床上需与Marfan综合征鉴别,两病均有四肢和指(趾)细长、晶体异位和心血管症状,但后者是中胚层发育不良,属常染色体显性遗传,指(趾)细长出生时已有,有内脏病变,无中枢神经症状,毛发正常,尿中无同型胱氨酸。

预防及治疗

治疗目的是:

  1. 控制和消除生化异常;
  2. 治疗并发症。

Ⅰ型需限制蛋氨酸和蛋白质的摄入,Ⅱ型和Ⅲ型无需限制。患者可分为维生素b6敏感和非敏感两类。前者每日给予大剂量维生素B6(200~1000mg/24h),可完全纠正某些患者的生化异常。有效后逐渐减量,以后以最低有效量维持。

叶酸缺乏者,补充维生素B12和叶酸(1~5mg/24h)可改善临床症状。维生素B6#敏感者应给予不含蛋氨酸的低蛋白饮食,补充甜菜碱(作为甲基供体,降低体液中的同型胱氨酸)和胱氨酸。

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