酪氨酸血症的Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型

酪氨酸(tyrosine)可由摄入的蛋白质获取,也可从苯丙氨酸(phenylalanine)自身合成。酪氨酸可用于蛋白质的合成,也是多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、黑色素和甲状腺素的前体物质。多余的酪氨酸代谢成CO2和H2O。至少有2种不同的临床症状与持续的血浆酪氨酸浓度增高有关。但是只有Ⅱ型酪氨酸血症(tyrosinemia type II)的症状和体征与体液高酪氨酸有关。在遗传性酪氨酸血症Ⅰ型中,与高酪氨酸血症(hypertyrosinemia)有无因果关系尚不清楚。而且,还有一些患儿有多种临床表现和酪氨酸血症,尚不能归类,初生的婴儿可观察到短暂的酪氨酸血症。

Ⅰ型酪氨酸血症(tyrosinemia type 1,MIM276700)最严重,伴肝衰竭、痛性神经病变、佝偻病和肝癌等。Ⅱ型酪氨酸血症又称为眼皮型酪氨酸血症(oculocutaneous tyrosinemia),为酪氨酸氨基转换酶(tyrosine aminotransferase,TAT)缺陷所致。Ⅲ型酪氨酸血症仅有个别病例报道。

Ⅰ型酪氨酸血症

Ⅰ型酪氨酸血症又称酪氨酸代谢紊乱症、遗传性酪氨酸血症、肝源性酪氨酸血症。酪氨酸血症Ⅰ型属常染色体隐性遗传病。大多数报道的病例为法-加血统。法-加血统的魁北克人群流行率为1/1.2万。

中度的血清酪氨酸升高可严重累及肝脏、肾脏及中枢神经系统。这些损害可能与酪氨酸中间代谢产物有关,尤其是琥珀酰丙酮。该病第2个可观察到的现象是4-羟基苯丙酮酸氧化酶和马来酰乙酰乙酸羟基化酶的活性降低。由于肝、肾组织的延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase,FAH)基因缺陷所致。FAH的编码基因位于15q23-q25,含14个外显子,长30~50kb。该酶缺陷时,体内马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸以及由它们的旁路代谢途径生成的琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酸乙酸发生累积。后两者与蛋白的—SH基结合物是造成肝、肾功能损伤的主要原因;FAH缺陷时还使酪氨酸代谢途径中的4-羟基苯丙酮酸二氧化酶(4-hydroxy-phenylpyruvate dioxygenase)活力降低,造成血酪氨酸增高,尿中排出大量的对-羟基苯丙酮酸及其衍生物。

患儿体内异常累积的琥珀酰丙酮(succinylacetone)能强力抑制δ-氨基-γ酮戊酸脱水酶(delta-aminolevulinic acid dehydrase,δ-ALA dehydrase)的作用,影响卟啉的合成代谢;尿中排出大量δ-氨基-γ酮戊酸(δ-ALA),并出现间隙性卟啉病的临床症状。这类患儿肝细胞和红细胞中的δ-氨基-γ酮戊酸脱水酶的活性明显减低;累积的琥珀酰丙酮还影响细胞生长、免疫功能和肾小管的离子转运功能。

新生儿型又称急性型,占已报道病例的大部分,慢性型又称潜伏型。急性型和慢性型可见于同一家族。当父亲或母亲一方的某条染色体双拷贝遗传给子代时,发生单亲二倍体(uniparental isodisomy)现象,其后果是使隐伏的隐性突变基因显性化或者导致遗传印迹(genetic imprinting);有时甚至发生两种或两种以上的单基因遗传病共存于一个个体。例如,15号染色体单亲二倍体即可引起遗传性酪氨酸血症Ⅰ型与Angelman综合征并存。急性型的婴儿在6个月内就有症状。早期表现为生长、发育迟缓,易怒,呕吐,腹泻,发热。还通常有肝大、黄疸、肝衰竭,低血糖和出血倾向。表现为黑便,血尿,瘀斑。一些患儿可闻到洋白菜样的气味,这种气味与蛋氨酸代谢产物有关。通常在2岁前因肝衰竭而导致死亡。

慢性型患者在1岁前可无临床表现。典型表现为生长、发育迟缓,进行性肝硬化,肾小管功能障碍(Fanconi综合征),维生素D抵抗性佝偻病。大约40%的患儿可有急性神经病或类似的急性卟啉症。上述疾病表现为严重的腿痛(偶尔为腹痛),张力增高,呕吐,麻痹性肠梗阻,偶尔可有自残。患者尿δ-氨基乙酰丙酸升高(主要是由于琥珀酰丙酮抑制了δ-氨基乙酰丙酸水合酶),但该异常与多发性神经病的关系尚不清楚,因为在疾病的发作间隙,尿中排泄的δ-氨基乙酰丙酸仍然升高。通常在10岁前因肝衰竭或肝细胞瘤而导致死亡。可见贫血、血小板减少、白细胞减少,血清转氨酶正常或轻度异常,血清胆红素升高,血浆白蛋白降低,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅸ和Ⅻ浓度降低。有些患儿血清α-FP增高。

血清酪氨酸浓度增高,且常伴有高甲硫氨酸血症(hypermethioninemia)。有些患儿血清苯丙氨酸、脯氨酶、苏氨酸、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸和丙氨酸等亦可增高;尿液氨基酸排出量增高(以酪氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和组氨酸等为主)。尿液中4-羟基丙酮酸盐(4- hydroxypyruvate)、4-羟基苯乳酸(4-4-hydroxyphenylacetic acid)和4-羟基苯乙酸(4-hydroxyphenylacetic acid)的排出量增加。少数患儿的δ-氨基-γ酮戊酸排出量明显增高,并伴有腹痛发作和神经系统症状酷似急性间隙性卟啉病。约40%患儿因广泛的急性末梢神经受累而发生危象。危象的前驱症状有轻微感染、食欲不振和呕吐等,患儿活动减少,并迅速出现严重的疼痛性感觉异常,患儿常过度伸展躯干与颈部,如角弓反张状,以减轻疼痛;同时伴有血压增高、心动过速、肠麻痹等自主神经症状,或出现肌张力降低或瘫痪。少数患儿可发生呼吸肌麻痹而导致死亡。危象发作持续1~7天。

尿液中琥珀酰丙酮定量和肝活检组织、红细胞或淋巴细胞中延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性测定可作为确诊依据。可用3种方法进行产前诊断:①测定羊水琥珀酰丙酮含量,超过60nmol/L为异常;②测定胎儿肝活检、羊水细胞或绒毛细胞中的FAH活性;③应用RFLPs检测FAH位点多态性。以往应用Guthrie方法测定血中酪氨酸,由于其诊断阈值不易确定,假阳性率甚高,故亦有同时检测其样品中的α-胎儿球蛋白或琥珀酰丙酮浓度以辅助诊断者;血滴纸片检测δ-ALA脱水酶活性已用于新生儿筛查。

该疾病需与其他导致婴儿肝炎和肝硬化的疾病鉴别,包括半乳糖血症,遗传性果糖不耐受,巨细胞性肝炎。诊断依据肝细胞活检样本或纤维原细胞培养检测的延胡索酸乙酰乙酸水解酶(fumarate acetoacetic acid hydratase)活性。残余酶活性与疾病的严重程度相关。实验室检查正细胞性贫血,血清胆红素显著升高(直接胆红素和间接胆红素同时升高),血清转氨酶升高,AFP升高。患儿索状组织中血清AFP升高提示宫内肝损害。血浆酪氨酸及其他氨基酸,尤其是蛋白氨酸中度升高。无特征的氨基酸尿。尿中排泄的δ-氨基乙酰丙酸可能升高。血清和尿琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮的检出有诊断意义。肝组织学表现通常与慢性活动性肝炎一致,无明确的硬化。通常还可有胰岛细胞增生。

低酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸饮食可改善一些患者的临床症状。但是,大多数患者单纯饮食控制不会阻止病程进展。对于饮食治疗无效的患者唯一有效的治疗可能是肝移植。急性发病者预后不良,常在数月内死亡。慢性型患儿最终因肝硬化而致残,存活2年以上的患儿约有1/3并发肝肿瘤。

饮食治疗可以改善肝功能,但不能预防肝细胞癌的发生。2-(2-硝基-4-三氟甲苯唑)-1,3-烯己二酮[2-(2-nitro-4-trifluromethyl benzoyl)-1,3-cyclohexanedione,NTBC]具有抵抗肝毒性和代谢产物的致癌作用,从根本上改变了本病的疗效和预后。尤其在2岁以前使用者的效果更加明显。血浆NTBC定量是监测该药治疗的必备要求,一般采用高性能液相色谱-串联质谱(high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)法。产前可行羊水琥珀酰内酯检测和绒毛膜活检。

Ⅱ型和Ⅲ型酪氨酸血症

Ⅱ型酪氨酸血症(tyrosinemia type Ⅱ)又称Richner-Hanhart综合征、眼皮肤酪氨酸血症,是由于酪氨酸氨基转移酶(tyrosine aminotransferase)突变(如C151Y、L273P)所致的酪氨酸血症,主要分布于阿拉伯和地中海地区。这种罕见的常染色体异常导致智能发育迟缓,手掌和脚掌点状角化过度,角膜疱疹样溃疡。出生后数月出现眼部损害,该损害与酪氨酸在眼部沉积有关;皮肤损害发生较迟。智能发育迟缓通常为轻度到中度,且与自残相关。存在有意义的高酪氨酸血症1.1~2.75mmol/L(20~50mg/dl)和酪氨酸尿。病因为部分肝细胞缺乏转氨酸。低酪氨酸和苯丙氨酸饮食不仅可以纠正化学异常,而且对于治疗眼部和皮肤的损害有惊人的效果。早期酪氨酸饮食控制可预防智能发育迟缓。酪氨酸转氨酶基因位于16号染色体长臂上。

Ⅲ型酪氨酸血症(tyrosinemia type Ⅲ,OMIM 276710)极为罕见,常染色体隐性遗传,病因为4-羟基苯丙酮酸二氧化酶(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenese,4-HPD)突变,因中性粒细胞释放大量NO而导致智力低下和神经功能障碍。

羟苯丙酮酸双加氧酶(4-hydroxy phenylpyruvic acid dioxygenase,HPD)突变引起常染色体隐性遗传性酪氨酸血症Ⅲ型或常染色体显性遗传性乙酸尿症(autosomal dominant hawkinsinuria)。因而,单凭基因突变检测不能做出诊断,还必须综合其他临床资料进行判断。

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