Holt-Oram综合征(小儿手-心畸形综合征)

英文:Holt-Oram syndrome, HOS;
同义名:心-手综合征、小儿手-心畸形综合征、心房-指综合征、心肢综合征、心房-手指发育不良、上肢血管综合征、家族性心脏上肢异常综合征、遗传性心血管-上肢畸形综合征。

溯源与发展

1949年首由Nicolas Stonon报道1例,1949年Oppenheimer报道3例,其后其他学者亦有报道,均未引起重视。至1960年Holt和Oram报道一家系4例,追溯家族史四代人中有9人患病,指出本病与常染色体显性遗传( autosomal dominant,AD)有关。1961年McKusick命名为Holt-Oram syndrome(HOS)。国内曾有心-手综合征等多种命名,不仅造成文献上的混淆,有的不够确切,甚至是错误的。1984年张开滋和孙启斌结合陆续发现的四家系21例,收集国内报道共55例,对照国外文献,进行了临床和遗传研究,根据本病具有遗传性及临床上心血管和上肢受损的两大特征,建议命名为遗传性心血管-上肢畸形综合征。

本征特点为外显率高,表现度不一,主要累及上肢骨骼和心血管系统,呈AD遗传方式为特征的综合征。

发病机制

原心血管的主要分化过程及上肢胚芽的发生,均起源于胚胎第4周,且都在第2-3周内完成,而下肢的发生晚于此期。在此期间由于致病基因遗传或基因突变以及受环境因素诱发导致基因调节系统失常,均可使心血管与上肢发育异常。根据Genoaur的原始理论,尺骨及其附近相当于原始鳍线的主干,桡骨是另4条附属线之一,且发生于尺骨之前,尔后又趋于消失,故桡侧骨骼更易受累,由于下肢分化晚于上肢,所以下肢不受累及。

  • 遗传学:主要表现为:
    • 遗传方式有家族史的系谱分析属AD,其中可有隔代现象的不规则遗传方式,另外有散发病例。Holt-Oram综合征(小儿手-心畸形综合征)系谱图
    • 外显率高,表现度有差异。
    • 致病基因定位于12q24.1。
    • 基因具有多效性,呈现不同的临床表型。
    • 皮纹学特征为指端斗形纹增多。刘振范等人报道一家系斗形纹并不增多,故认为这可能与指纹的家族遗传有关,而并非是本征的特征性改变。

临床表现

症状视心血管畸形、上肢骨骼损害而论。

Holt-Oram综合征(小儿手-心畸形综合征)表现

心血管损害:可有各种心血管畸形。其中最常见的为房间隔缺损,其次为室间隔缺损,其他尚可见动脉导管未闭、大血管转位、法洛四联症、主动脉缩窄等。其中房间隔与室间隔缺损占心血管畸形70%以上。心律失常最常见占72.4%,其中最常见的为不完全性右束支阻滞和—度房室阻滞,其次为室性期前收缩。

上肢畸形为双侧性,不一定对称,左侧比右侧重,女性比男性重。最常见为桡侧骨骼受累,包括拇指缺失、发育不全或三节指骨,其次掌骨、腕骨和桡骨发育不全等。骨骼肌改变继发于骨骼异常,伴骨骼畸形的同时相应有鱼际肌、小鱼际肌、上肢肌群、胸大小肌发育不良、萎缩等。其他尚伴有唇裂、腭裂、脊柱裂、消化道畸形、泌尿系异常、外展神经麻痹、再生障碍性贫血、血小板减少,皮肤色素沉着、钙胆汁、副乳等。

诊断

心血管和上肢两个系统畸形同时存在,诊断并不困难。如遇一个系统畸形患者,应注意寻找有无另一系统的畸形,以免漏误诊断。

分型

依据在一个家系内或家族间外显率不同、表现度差异、表型不同而分型。

  • 临床分型

    • 完全型:具有心血管和上肢骨骼两系统畸形,但程度可有不同。
    • 不完全型:只有心血管和上肢骨骼一个系统畸形。
  • 发病方式

    • 家族型:上代致病基因遗传所致。
    • 散发型:基因突变所致。

高尾笃良诊断标准

张开滋等修正的高尾笃良诊断标准:

  • 家族性发病的

    • 呈AD遗传方式。也有因修饰基因使主基因作用未能表达而成钝错型(form froste),而出现的隔代遗传现象。
    • 心血管畸形:以房室间隔缺损多见。
    • 上肢骨骼异常:以拇指骨、腕骨、桡骨病损为主。上述三项中具备两项即可诊断。
  • 散发性发病临床必须具备心血管或上肢两个系统畸形,方可诊断。

治疗及预后

目前尚无特效疗法,主要是维护心功能,防止心衰发生。可视心血管与上肢畸形进行外科矫形手术,以改善生活能力。预后取决于心脏病程度,严重者多在1岁内死亡。

本病子代的发病或再风险为50%。且有一代比一代加重趋势,为减轻家庭及社会负荷,防止遗传流行,应加强婚育的优生指导,对患者应提出忠告,患者间不应结婚或绝育后婚配。一旦结婚应进行医学监督,要积极采取优生干预措施,对胎儿进行监测,妊娠14~18周做胎儿超声检查,发现患病胎儿应行流产治疗,这对优生优育、提高人类素质具有积极作用。

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