自发获得性因子Ⅷ抑制物

在非血友病A患者中出现自发获得性因子Ⅷ抑制物(spontaneously acquired factorⅧinhibitor),也称为获得性血友病A。患者的抑制物属于自身抗体型,即因子Ⅷ自身抗体(factorⅧautoantibody)。尽管获得性血友病A的许多特征与遗传性血友病A伴抑制物形成有许多相似之处,但它们的临床表现、动力学特点和对治疗的反应有着一定区别。

病因学和发病机制

自发获得性因子Ⅷ抑制物多数发生于成人,尤其是怀孕或产后妇女、患有SLE等免疫性疾患者和无明显潜在疾病的老年人。男女发病率大致相同,11~90岁均可发病,60%的患者发病时年龄在60岁以上,平均年龄为65岁。约有38%患者的自发获得性因子Ⅷ抑制物可以自行消失。出现自发获得性因子Ⅷ抑制物的最常见疾病有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、药物反应、皮肤疾病和不同类型的肿瘤(实体瘤和淋巴增生性疾病),它们分别占总数的8%~15%。有13. 5%的患者其自发获得性因子Ⅷ抑制物发生于围生期;约50%的患者抑制物属于特发性,在确诊时没有相关疾病。估计自发获得性因子Ⅷ抑制物的人群年发病率为0. 2~1. 0例/106、患者的总死亡率为22%。

可引起自发获得性因子Ⅷ抑制物的免疫相关性疾病,包括SLE、类风湿关节炎和其他系统性自身免疫性疾病、青霉素和其他药物反应、支气管哮喘、炎症性肠病、多形性红斑、疱疹性皮炎、移植物抗宿主病(GVHD)和干扰素-α治疗,偶有发生于单克隆γ球蛋白病患者。

自发获得性因子Ⅷ抑制物可以发生于产后,极少数出现在妊娠期间。抑制物常出现于第一胎或第二胎出生时,多数在12~18个月后可自行消失。产后发生的获得性因子Ⅷ抑制物基本都能够完全缓解,有报道平均缓解时间为11个月。产后因子Ⅷ抑制物已经完全消失的妇女,再次妊娠时抑制物一般不会复发。

与血友病A伴因子Ⅷ抑制物相似,自发获得性因子Ⅷ抑制物一般都属于IgG抗体,且通常是IgG1和IgG4混合型。这些抗体的轻链可以是κ或λ链之一、具有严格的异质性,其重链通常是混合型。因子Ⅷ自身抗体型抑制物对因子Ⅷ活性具有特异性,一般不会影响因子Ⅷ- vWF复合物中的vWF活性,vWF抗原和功能保持正常。而且不论在体内或体外,因子Ⅷ自身抗体型抑制物都具有种系特异性。因此,患者输注牛或猪因子Ⅷ后,因子Ⅷ水平一般都能够升高。

在因子Ⅷ抑制物与因子Ⅷ的反应动力学方面,非血友病和血友病A患者之间有不同之处,但原因尚不清楚。多数血友病A患者的因子Ⅷ抑制物能够被额外的因子Ⅷ完全中和、抑制物浓度和失活的因子Ⅷ数量呈线性关系(Ⅰ型反应),而多数非血友病患者的自发获得性因子Ⅷ抑制物不能使体外因子Ⅷ完全失活,二者之间无线性关系(Ⅱ型反应)。

在抗体模式上,非血友病和血友病A出现的因子Ⅷ抑制物之间也有不同之处。48%的非血友病患者因子Ⅷ自身抗体以因子Ⅷ上C2位点作为其唯一的抗体位点,而这种形式的抗体在血友病患者仅约占3%。而且,62%的因子Ⅷ自身抗体只针对单一的抗原决定簇,而在血友病A的因子Ⅷ抑制物只有17%是针对单一抗原决定簇。因子Ⅷ自身抗体患者中,只有极少数是抗- A2和抗- AR3- A3- C1抗体,同时有抗- A2和抗- C2抗体者也不多见;在血友病A抑制物患者,抗- A2和抗- C2抗体的阳性率高达68%,抗- AR3抗体的阳性率也有46%。

因子Ⅷ抑制物影响因子Ⅷ促凝血功能的机制,在非血友病和血友病A患者基本相似。抗- C2抗体通过阻断因子Ⅷ与磷脂的结合干扰因子Ⅷ的功能,而抗- A2抗体是通过阻断因子Ⅸa-Ⅷ复合物对因子Ⅹ的转化来抑制活化的因子Ⅷ(Ⅷa)的功能。抗体还能够干扰vWF与因子Ⅷ的结合,减弱凝血酶激活的因子Ⅷ从vWF的结合中脱离,而作为辅因子的因子Ⅷ活性的缺乏减缓了因子Ⅹ的酶解,从而影响正常的止血过程。

临床特征

既往没有出血病史的患者,出现自发性的较大瘀斑或无法解释的血肿时需怀疑有自发获得性因子Ⅷ抑制物的可能。出现自发获得性因子Ⅷ抑制物时,患者常会出现较大血肿或瘀斑;许多患者受到轻微创伤后还导致严重的肌肉内出血。给予加压止血时,有时压迫血管或神经而引起“腔隙综合征”(lacuna syndrome)。但相对于血友病A患者,自发获得性因子Ⅷ抑制物的患者较少出现关节出血,出血程度与抑制物水平常无相关性。

实验室诊断

自身获得性因子Ⅷ抑制物的实验室检测,与血友病A患者因子Ⅷ抗体的检测相似。但是,由于大多数非血友病患者自发获得性因子Ⅷ自身抗体对因子Ⅷ的亲和力具有复杂、可变的反应动力学,以Bethesda法准确测定抗体滴度有一定的难度,Bethesda测定结果往往比体内因子Ⅷ抑制物的实际水平要低。自身抗体型因子Ⅷ抑制物患者在因子Ⅷ水平、抑制物滴度、APTT延长的程度与出血并发症之间较少有相关性。有严重出血的自发获得性因子Ⅷ抑制物患者,其血浆因子Ⅷ活性在2%~5%以及抑制物滴度在10~500BU者并不少见。因此,即使测到有血浆因子Ⅷ活性也不排除有高滴度因子Ⅷ自身抗体的存在,测定结果对于治疗的指导意义要低于血友病A患者出现因子Ⅷ抑制物时。

治疗

治疗目的与血友病A患者出现因子Ⅷ抑制物时一样,主要有两方面:急性出血的控制和因子Ⅷ抑制物的清除。对于出血的患者,制动、加压、ε-氨基己酸等这些保守措施都可以考虑采用,而肌内注射或含有阿司匹林的药物应禁用。自发获得性因子Ⅷ抑制物患者与血友病A患者因子Ⅷ抑制物的治疗也有不同之处,主要体现在以下五方面:

1、对自发获得性因子Ⅷ抑制物患者,如果能够找到原发疾病或诱因,应积极治疗原发疾病或去除诱因,这一点对清除抑制物十分必要。

2、给予因子Ⅷ输注治疗时,自发获得性因子Ⅷ抑制物患者不产生免疫记忆反应,常常表现为“低反应者”。人因子Ⅷ自身抗体与猪因子Ⅷ的亲和性低于人因子Ⅷ,交叉反应只有5%。因此,多数患者输注猪因子Ⅷ时不会诱发因子Ⅷ抑制物生成,因子Ⅷ水平达到相对较低的浓度就能取得有效的止血,勿需采用因子Ⅷ免疫耐受诱导治疗。

抑制物的滴度及其与因子Ⅷ的反应性,是决定因子Ⅷ输注类型和剂量的一项重要参数。如果抑制物滴度较低(<5BU),可以输注大剂量因子Ⅷ以充分中和所有的循环抑制物、并提供足够的额外因子Ⅷ使之达到血浆浓度0. 3U/ml以上。通常可以快速输注猪因子Ⅷ(50~70U/kg)或人因子Ⅷ(150U/ kg)、继之以10U/(kg•h)持续输注。如果患者抑制物属中高滴度(5~30BU),可以先通过血浆置换或体外免疫吸附方法,去除50%~90%的抑制物后再输注冲击量的猪因子Ⅷ(75~100U/kg)或人因子Ⅷ(150U/kg)、继之持续输注因子Ⅷ。如果患者抑制物水平属于高滴度(>30BU),一般较难止血,可以给予猪因子Ⅷ(100~150U/kg)、因子Ⅸ复合浓缩物(50~100U/kg)或rFⅦa(90μg/kg)治疗。

国际获得性血友病研究组织(IAHSG)一项以猪因子Ⅷ治疗65例自发获得性因子Ⅷ抑制物患者的研究报告表明:因子Ⅷ的输注治疗可以灵活使用,1~4次/d,持续数日输注均能取得疗效。一般初始剂量为85U/kg,平均输注次数为11次、平均输注时间为8. 5天。约78%患者疗效显著、12%患者有效,只有10%患者无效。临床疗效与抗人或猪因子Ⅷ抗体的滴度、输注猪因子Ⅷ的剂量或初次输注后因子Ⅷ的水平均无相关性。90%的患者对因子Ⅷ输注有较好的耐受性、只有1例出现过敏反应,无1例出现明显的血小板减少症。有10例(15%)患者抗猪因子Ⅷ抗体增加。

3、多数患者对免疫抑制剂的治疗反应较好,疗效达50%。最常用的有泼尼松和环磷酰胺。有些病人对环磷酰胺的治疗反应比较迟缓,需要较长期低剂量用药。因此,应当注意环磷酰胺对这些患者潜在的副作用,如骨髓抑制、出血性膀胱炎和增加肿瘤发生的危险性。

4、静脉输注免疫球蛋白常常能够降低因子Ⅷ自身抗体滴度。当静脉用免疫球蛋白与某些患者的因子Ⅷ自身抗体一起孵育时,其体外中和反应比较敏感,通常有40%~95%自身抗体被中和。输注免疫球蛋白数天后,可以监测到因子Ⅷ自身抗体的滴度下降。但这一效应的机制尚不清楚。

5、自发获得性因子Ⅷ抑制物存在时,患者仍有生成、贮存、释放因子Ⅷ和vWF的功能。因此,对因子Ⅷ抑制物低于3BU的患者,可以给予DDAVP (desmopressin,1-去氨基- 8-右旋精氨酸血管加压素)治疗。DDAVP是一种合成的血管加压素类似物,可以中和因子Ⅷ抑制物,使因子Ⅷ正常释放入血而获得有效的止血作用。DDAVP的用法:0. 3μg/kg溶于生理盐水50ml、静脉输注20分钟以上,1次/12~24h。DDAVP的副作用有潮红、头痛、血压变化、低钠血症,在老年患者中可能诱发心绞痛、心肌梗死。孕妇患者应禁用DDAVP。

另外,与血友病A伴因子Ⅷ抑制物类似,PCC 和rFⅦa对自发获得性因子Ⅷ抑制物患者的止血效果较好,抗CD20单抗(利妥昔单抗)对清除抑制物已有不少成功的病例报道,可作为二线用药选择使用。

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