这类患者的治疗分为两方面:出血的治疗以及抑制物的清除。

一、大剂量的FⅧ替代治疗

在有获得性凝血因子抑制物的患者中,大约60%的为高反应者。所谓高反应者,指的是抑制物滴度高于基线以上5BU或输注FⅧ后抑制物滴度升高5BU以上的患者。长期未用FⅧ治疗的高反应者体内的抑制物滴度可能持续维持在高水平,也可能很低而难以检测到。低反应患者指的是即使在用过FⅧ以后,抑制物滴度仍小于10BU的患者。

1)低反应型(抗体滴度<5BU):人或猪FⅧ浓缩物均有效,大剂量浓缩物足以中和抑制物,且提供多余的FⅧ,推荐剂量hFⅧ20U/(kg•BU)抑制物,再加40U/kg,静脉滴注,首次剂量后一般在10~15分钟可测出FⅧ:C水平,如无效,可再重复一次。

2)高反应型:首先大剂量hFⅧ70~140U/kg 或40U/(kg•BU);或开始10 000U,然后1000U/h维持。如无效换pFⅧ50~100U/kg,8~12小时;或4U/(kg•h)持续静脉滴注(猪FⅧ抗体滴度<5BU时才可用)。如抗体滴度仍高,血浆置换可使抗体下降50%~90%,或体外免疫吸附后暂时去除抗体,随后再输入大量FⅧ4U/(kg•h)持续静脉滴注;同时给予旁路治疗。

二、旁路治疗

对于大剂量FⅧ替代治疗无效,或止血效果不佳的患者可采用旁路治疗,此类制剂主要包括凝血酶原复合物、激活的凝血酶原复合物以及重组人Ⅶa,凝血酶原复合物50~100U/kg或激活的凝血酶原复合物50~70U/kg,每12~24小时一次,止血效果达60%~95%。如仍无效,选用重组人FⅦa 90~100μg/kg,每2~4小时一次,静脉注射,85%~100%有效。

三、免疫抑制治疗

可加用糖皮质激素药物,同时可以使用细胞毒药物:环磷酰胺1~2mg/(kg•d)或50~80mg/d,口服,加或不加泼尼松;硫唑嘌呤100~200mg/d或2mg/(kg•d),口服,加或不加泼尼松。大剂量IVIG免疫球蛋白中的特异抗体可灭活FⅧ抗体,可使抗体滴度迅速下降,具有短期免疫抑制效果。

四、血浆置换和免疫吸附

血浆置换用于抗体滴度高伴严重出血,每次置换4~6L血浆可使抗体下降60%~90%。体外吸附,利用蛋白A层析柱选择性吸附IgG(除Ig3)所有亚型的Fc碎片,抗体可由数千BU降至数十BU,但不适合急性出血,吸附后需继续大量输注FⅧ。

五、免疫耐受治疗

目前最有希望根除获得性抑制物的方法是免疫耐受,免疫耐受是免疫系统的脱敏技术,目的是清除同种抗体抑制物(FⅧ或Ⅺ因子抑制物)。经典的治疗方法是FⅧ每日1次或2次输注,直至监测不到抑制物滴度,以及替代治疗后血浆中因子的升高及循环半衰期恢复正常为止。在实施免疫耐受治疗的同时,也可以给予免疫抑制剂、血浆置换或者免疫吸附等方法降低抑制物滴度,提高免疫耐受的成功率。免疫耐受治疗若超过6~12个月,约有90%的患者能清除因子抑制物。

对于血友病B患者FⅨ抑制物的治疗,若抑制物滴度<10UB/ml,可用大剂量的高纯度的FⅨ中和抑制物抗体;而当抑制物滴度>10UB/ml时,可予以FⅦa和激活的凝血酶原复合物。

(张磊 杨仁池)

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