肝脏疾病引起出血的发病机制复杂:凝血机制障碍、纤溶、血小板以及血管壁的因素均可参与。维生素K依赖凝血因子的异常仅是止血机制障碍中的一部分。据国内文献报道,有一项以上凝血检查异常者可高达85%以上。
病因和发病机制
许多凝血因子在肝脏合成,凝血因子减少程度与肝脏严重程度有一定关系,除维生素K依赖因子外,其他肝脏合成的凝血因子也可以减少。第Ⅶ因子的半寿期很短仅5小时,对肝脏蛋白质合成的损害极其敏感,故在肝病时最先出现第Ⅶ因子的减少。当血浆中第Ⅶ因子水平减低时,凝血酶原时间延长;而部分凝血活酶时间因为第Ⅶ因子不参与而仍可以正常。在其他维生素K依赖凝血因子(第Ⅱ、Ⅹ、Ⅸ因子)水平降低或第Ⅴ因子水平降低时,部分凝血活酶时间才出现异常。在许多肝病患者可以发现其血浆中存在去γ-羧基凝血酶原,表明合成过程中维生素K的参与受到了影响,因而产生了这种功能障碍的凝血酶原。这种异常凝血酶原血浆水平高于300ng/ml,可以用作原发性肝细胞癌区别于其他肝病的指标。除上述凝血因子外,第Ⅺ、Ⅻ因子,甚至第XⅢ因子也可以在一些患者中减少。在肝病时纤维蛋白原的半寿期可显著缩短,合成率常不足以维持其血浆水平保持正常。另外纤维蛋白原的唾液酸成分增加可减缓纤维蛋白单体的多聚体化。这些均可以使凝血酶时间延长。
因肝病损害了肝脏灭活纤溶酶原激活剂和保持纤溶抑制剂水平的能力,可出现纤溶亢进。肝硬化患者中组织型纤溶酶原激活剂(t- PA)的水平可以比正常人高5倍以上,而α2-抗纤溶酶和组织型纤溶酶原抑制剂这两种纤溶抑制剂降低。结果导致纤溶,血浆纤维蛋白原降解产物(FDP)水平增高。FDP可干扰凝血酶对纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅷ及XⅢ因子的作用,并损害血小板的聚集功能。
肝病患者中血小板减少常见,产生原因涉及多种机制:因脾功能亢进引起的血小板转换率增加和血小板分布异常;因感染、酒精和其他药物损害血小板的产生;叶酸缺乏造成血小板生成障碍等。纤溶亢进状态也常影响血小板功能。在血小板暴露于纤溶酶活t- PA时,开始表现为激活,但以后对诱导剂不起反应。
一些肝脏疾病可诱发DIC,如巨大肝脏血管瘤和肝癌等。肝病时类肝素物质常增高,均可导致出血。
另外肝病出血也与血管壁因素有关。肝硬化患者除食管静脉曲张及消化性溃疡增加外,还出现可能与循环雌激素水平升高引起的蜘蛛痣血管瘤和毛细血管扩张。鼻黏膜和颊黏膜处此种血管瘤引起的出血可反复发生。
临床表现
除原发疾病的临床表现外,出血主要表现为皮肤黏膜的出血。皮肤淤斑、鼻出血、齿龈出血、颊黏膜出血和月经过多等出血常见。食管静脉曲张或消化性溃疡可引起严重的消化道出血。
实验室检查
除原发疾病的实验室检查异常外,止血机制异常可以有:凝血酶原时间延长、部分凝血酶原时间延长、凝血酶时间延长、纤维蛋白原降低、FDP升高及其纤溶指标的异常、血小板减少和功能障碍等。
诊断和鉴别诊断
除原发病诊断外,应根据出血临床表现和实验室检查的异常诊断。需要手术治疗的患者应在手术前做有关止血机制的实验室检查以评价手术引起出血的可能性和严重性。严重出血的患者尽可能了解可能引起出血的机制以进行治疗。
鉴别诊断一般并不困难,肝脏疾病的诊断常提示出血可能与之有关。一些患者需与DIC作鉴别。有时这种鉴别很困难,原因是严重肝病常可出现于DIC相似的出血症状和实验室检查结果异常,而一些肝病又确实能诱发DIC。在原发病常引起DIC的疾病(如肝脏巨大血管瘤等)时出现相应的实验室检查异常应首先考虑DIC;而在肝硬化时多数还是肝脏损害引起的止血机制异常。
治疗
应在积极治疗原发病基础上治疗肝病引起的出血。
血液制品是常用的有效治疗选择。它可治疗肝病出血或在肝病手术时预防出血,还可以补充缺乏的凝血因子(下表)。为纠正延长的凝血酶原时间需要输注大量的新鲜冰冻血浆,可能产生液体负荷过重对肝病有一定的危险性,因而可采用血浆置换或降低输注速度(100ml/h)并预先使用利尿药。在纤维蛋白原低下时,输注冷沉淀可提高纤维蛋白原水平,输注从8~10U血浆分离的冷沉淀可至少升高纤维蛋白原0. 5g/L。血浆输注的缺点有免疫反应、发热反应和由血液传染的疾病。凝血酶原复合物富含第Ⅶ因子,可以单独使用或与新鲜冰冻血浆联合使用对严重出血或威胁生命的出血可能有效。除上述血液制品的副作用外,凝血酶原复合物有诱发DIC的危险,但仍应作为最后治疗手段使用。
血液制品治疗肝病出血
抗纤溶药物对控制鼻出血或龈血非常有效。氨甲环酸10mg/kg静脉给药,每4小时1次,或口服15mg/kg,每8小时1次。对更严重的出血,可以静脉滴注3~6g/d连用3天后改用口服3~5天。这种治疗可降低约40%急性上消化道出血的死亡率。除氨甲环酸外,氨基己酸和氨甲芳酸也同样有效。抗纤溶药不适用于DIC患者。约16%肝硬化有纤维蛋白肽A水平的升高,这种升高如不伴有其他血栓形成指标的出现,则并不支持肝硬化凝血异常继发了DIC。肝病患者血栓形成除门静脉外很少发生。主要发生在急性肝脏坏死和肝细胞癌。
维生素K也用于肝病引起的出血,在严重肝病或维生素K吸收减少时有一定疗效。一般剂量维生素K110~30mg/d。存在类肝素样物质时可使用鱼精蛋白或甲苯胺蓝;鱼精蛋白每1~1. 5mg可中和肝素1mg,每日1~3次,每次鱼精蛋白不多于50mg,可静脉缓慢滴注;甲苯胺蓝每日4~6mg/kg,可分2次静脉滴注。血小板减少在肝病出血中常不是重要因素,只有在血小板严重低下[<(10~20)×109/L]时,才考虑血小板输注治疗。