糖尿病的肠促胰素类似物和二肽基肽酶4抑制剂治疗

以肠促胰素(肠促胰素,incretin)为基础的药物主要包括GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor)3种,GLP-1类似物与GLP-1受体激动剂的区别见下表。GLP-1是由肠道细胞分泌的肽类激素,具有促进胰岛素原合成和胰岛素基因表达、葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素释放、诱导新生β细胞形成和抑制β细胞凋亡等作用。GLP-1降低血糖时还能降低体重和低血糖风险,改善β细胞功能,但GLP-1在人体迅速降解,使临床应用受到限制。

GLP-1类似物和二肽基肽酶4抑制剂的区别

GLP-1类似物和二肽基肽酶4抑制剂的区别

GLP-1类似物治疗获得多种益处

利拉鲁肽(liraglutide)将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸,并在26位增加了16碳棕榈酰脂肪酸侧链,半衰期12~14小时,每天1次给药能起到良好的降糖作用。因与天然GLP-1保持了97%的同源性,所以,利拉鲁肽既克服天然GLP-1易被降解的缺点,又保留其生理作用。目前证实的作用有:

  1. 促进β细胞分泌胰岛素,并使胰岛素原/胰岛素的比例下降;
  2. 增加第1时相胰岛素分泌量;
  3. 在低血糖时不诱导胰岛素分泌,也不抑制胰高血糖素分泌,因而不引起低血糖反应;
  4. 促进β细胞增殖,抑制其凋亡,并能恢复β细胞的葡萄糖敏感性;
  5. 不引起体重增加或有一定的降低体重作用;
  6. 降低收缩压。与格列美脲相比,利拉鲁肽单药治疗1年在降低HbA1c同时,能够减轻体重,降低收缩压和低血糖事件发生率。

采用CORE模型分析的数据显示,利拉鲁肽1.8 和1.2mg单药治疗在预期存活率、糖尿病并发症和长期治疗支出方面优于格列美脲。但应注意观察,已经报道的胰腺炎事件是否与GLP-1类似物有直接联系。老年T2DM往往存在相对性高胰高血糖素血症(relative hyperglucagonaemia)和相对性餐后高血糖症。艾塞那肽是目前经SFDA批准上市的GLP-1受体激动剂(商品名百泌达),适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的T2DM患者的辅助治疗,以改善血糖控制。本品仅用于皮下注射,应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药;推荐的起始剂量为5μg,每日2次,于早餐和晚餐前60min内给药。餐后不可给药。治疗1个月后,可根据临床反应将剂量增加至10μg。

二肽基肽酶4抑制剂的疗效与GLP-1类似物相似

其作用与GLP-1相似,但不被DPP-4降解,可作为T2DM的基础治疗。维格列汀(vildagliptin)和西格列汀(sitagliptin)的疗效至少不亚于磺脲类和TZD,而不诱发低血糖症。此外,维格列汀对降低餐后高血糖和血胰高血糖素有独到作用。例如,磷酸西格列汀(sitagliptin,商品名捷诺维,januvia)抑制DPP-4活性(96%),提高GLP-1水平,达到增加葡萄糖摄取、降低肝脏糖输出和降低肝脏生成作用。常用量100mg/d,每天口服1次。西格列汀试验组没有明显体重增加,100mg/d能降低血糖,低血糖和体重增加等不良反应的发生率低,耐受性较好。如果与二甲双胍合用,比单用二甲双胍更有效。如果与吡格列酮合用,无低血糖发生,无体重增加。

但基于DPP-4抑制剂能抑制T细胞增殖和细胞因子产生的机制,Yazbeck等又提出其治疗炎症性疾病的潜在可能性。最常见的不良反应是鼻咽炎、头痛、乏味、鼻瘘和喉痛等。基于DPP-4抑制剂是以依赖于葡萄糖浓度的方式保护GLP-1不被迅速降解灭活的独特机制,现已上市的DPP-4抑制剂在临床试验中,无论是单药治疗还是联合治疗,都表现出较好的有效性、耐受性和安全性。因为其进入临床应用的时间很短,有些潜在问题还需要更多观察。

肠促胰素类似物和二肽基肽酶4抑制剂的发展迅速。目前正在等待批准用于临床糖尿病治疗的肠促胰素受体激动剂有艾塞那肽长效制剂(每周1次注射)、taspoglutide、albiglutide和lixisenatide;新的二肽基肽酶4抑制剂有alogliptin和linagliptin。

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