氨酰基脯氨酸肽酶缺乏症

氨酰基脯氨酸肽酶缺乏症(Prolidase Deficiency)是由于先天性氨酰基脯氨酸肽酶缺乏而引起的一种胶原代谢异常性疾病。本病罕见,至今世界上共报道40余例,分布在北美、西欧、中东和日本,国内首由顾志杰等(1989年)报道1例。

病因及发病机制

属常染色体隐性遗传,氨酰基脯氨酸肽酶的基因位于19号染色体(19q12-19q13.ll)。该酶存在于各组织中,属管家酶(housekeeping enzyme),是一种Mn++依赖性的肽链端解酶,剪切羧基末端的含脯氨酸或羟脯氨酸的二肽,酶解后脯氨酸进入再循环以供蛋白质合成,羟脯氨酸则从尿中排出。其生理功能包括使神经肽失活,降解蛋白质的末端,促进肾脏排泄羟脯氨酸和多余的脯氨酸,有利于胶原代谢中的脯氨酸循环,在胶原代谢中起重要作用。

该酶缺乏可影响蛋白质代谢,使亚氨基二肽堆积和尿中亚氨基二肽增多,结果是循环中的脯氨酸减少,导致结缔组织尤其胶原代谢障碍,由此引起一系列的临床症状。

临床症状

本病有多系统器官受累,有高度异质性,临床症状也多种多样。主要表现为皮肤病变、智力障碍,以及五官、骨和关节的异常。

、皮肤表现

是诊断本病的重要依据。85%~90%以上的患者有皮肤损害,绝大多数发生在12岁以前,尤以婴幼儿多见,最小的为3个月。

  1. 慢性复发性溃疡:以顽固难治为特点,具有高度特征性。见于约2/3的患者。好发于两下肢,尤其是小腿下段和足部。初起为米粒至绿豆大的红色斑疹,而后转变成淤斑、苍白斑,继之中央坏死、结痂,破溃形成小溃疡,数个小溃疡相互融合形成大片溃疡。溃疡深在,表面为肉芽组织和脓性分泌物,无疼痛,常伴细菌感染,数月后溃疡缓慢愈合,留萎缩性或硬化性瘢痕及色素沉着。久之瘢痕挛缩,可致足部畸形,甚至形成马蹄足。皮疹反复发生,也可发生在瘢痕上,使皮肤脆弱易破,再形成溃疡,或使溃疡扩大,周围皮肤可增厚,并有局部多毛。
  2. 光敏和毛细血管扩张:患者常对光过敏出现光敏性红斑。约40%的患者有毛细血管扩张,好发于面颊、上肢伸侧和肩部,可伴瘙痒。
  3. 紫癜性损害:皮肤上可出现许多淤斑和细小的淤点,但无引起出血的血液学异常,可能与遗传性毛细血管脆弱有关。
  4. 毛发改变:约25%的患者有青年白发,个别可有灰发或早秃。
  5. 红斑性皮疹:约25%的患者有红斑、丘疹,上覆鳞屑。
  6. 色素及瘢痕:在面、四肢伸侧和臀部可见小而表浅的棕色萎缩性瘢痕,常伴点状色素沉着。
  7. 皮肤增厚和淋巴水肿溃疡周围的皮肤常增厚和淋巴水肿,可能与淋巴管进行性损伤有关。个别可有广泛性淋巴水肿。
  8. 手部病变:表现为手指变尖、指甲轻度弯曲、猿手褶皱和大小鱼际肌萎缩。
  9. 其他:可有丹毒样红斑,面、臀部结痂,掌跖部红斑、皲裂,皮肤干燥,面、前臂和小腿有丘疹,肘、膝部角化过度,毛发苔藓,胸、腹壁菲薄、柔软、静脉显见等。

、特殊面容:也十分常见。多为眼、耳、鼻、咽、喉和齿的异常,包括两眼距过宽、睑裂狭小、眼眶增大、长眉、长睫、连眉、眼睑轻度下垂、会聚性斜视、弱视、眼萎缩、脉络膜萎缩、实质性角膜炎、耳廓畸形(增大、扁平或缺损)、两侧鼓膜钙化缺损、无听小骨、耳聋、马鞍鼻、鼻中隔缺损、鼻黏膜萎缩、鼻小而发育不全、腭骨发育不全、腭弓弧度增大、厚唇、唇裂、鼻裂、齿缺陷(牙釉质发育不良和结缔组织变脆)及前后发际低下和面部多毛等。患者并非每项都有,或仅有其中几项。

、智力发育迟缓:占50%以上。表现为面部表情呆板,智商低(IQ为30~90),但也有正常者,有的有躁狂或抑郁症。轻度脑电图异常,CT扫描示两侧脑室扩张等。

、反复感染:发生率约50%,多发生在儿童期,主要是中耳炎、副鼻窦炎、腮腺炎和呼吸道感染等。少数有脓皮病和骨髓炎。

、脾脏肿大:发生率约50%,少数伴肝大。

、骨和关节异常:表现为骨质疏松,关节过度伸展,膝关节韧带显著松弛,髋臼发育不良,髋关节脱臼,蹒跚步态,部分并趾,第1、2趾间距离增大,脊柱裂和脊骨关节融合等。

、有肥胖和腹部隆起

实验室检查

尿液中有大量的亚氨基二肽,以甘氨酰基脯氨酸和游离脯氨酸为主,可先用纸上或薄层色谱法检测,然后再用离子交换色谱法做进一步鉴定和定量。红细胞、白细胞和培养的成纤维细胞中氨酰基脯氨酸肽酶活性下降,仅为正常人的5%或更低,可用比色法检测。

其他异常有缺铁性贫血、少数有血小板减少、溶血、骨髓细胞增生、血清免疫球蛋白和γ球蛋白增高等。血清免疫化学分析示转铁蛋白、白蛋白和IgM明显下降,而IgA、Clq、α-1-酸糖蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、α-1-抗胰凝乳蛋白酶和血浆铜蓝蛋白均升高。

组织病理

  1. 溃疡皮损:真皮中小血管、毛细血管弥漫增生、扩张和充血,大量组织细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等构成肉芽状浸润,结晶紫染色证实小血管及毛细血管壁有大量淀粉样物质沉积。
  2. 溃疡周围红斑和苍白斑:表皮各层中度肥厚,真皮乳头层及网状浅层小血管和毛细血管增生,血管壁呈玻璃样变性。结晶紫染色证实小血管及毛细血管壁有大量淀粉样物质沉积。
  3. 直接免疫突光检测:在小血管和毛细血管壁及其周围和胶原束间有大量IgG和IgA沉积,IgM和C3阴性。
  4. 电子显微镜:观察证实上述部位的沉积物是淀粉样物质,并在毛细血管内皮细胞中见直径1μm的致密体。

诊断:幼年发病,反复发生的顽固性小腿溃疡,智力低下,其父母近亲婚配,尿中有大量亚氨基二肽,氨酰基脯氨酸肽酶活性测定缺乏或明显低下即可确诊。

预防及治疗

迄今无满意疗法。口服脯氨酸无效,有报道局部外用5%脯氨酸、5%甘氨酸软膏可促进溃疡愈合,但也有相反的报道。溃疡局部清创植皮有时可获暂效,但最终也告失败。血浆分离置换法对小腿溃疡有效。笔者曾用小剂量糖皮质激素(泼尼松每日15mg)能使溃疡逐渐缩小而痊愈,但停药后易复发。Ogata等用DDS每日75mg治疗1例,小腿溃疡好转。

Mn2+和维生素C是氨酰基脯氨酸肽酶的辅助因子,可减少亚氨基二肽尿,抑制炎症和促进暂时性瘢痕形成。Leoni等用硫酸锰每日1.18mg和维生素C每日1g治疗1例,开始时曾出现溃疡肉芽形成,但1~2个月后逐渐对之产生抵抗。而Larreque等用同法治疗1例获部分改善。

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