高IgD综合征(周期性发热综合征、HIDS)

本病也称周期性发热综合征(high-spiking fevers syndrome)、伴周期性发热的高IgD综合征(hyerimmuno-globulinemia D with periodic fever syndrome,HIDS)。本病以前也曾被称为变异型Still病或还原尿睾酮热(etiocholanolone fever)等。1984年首先由Meer等报道,正式命名此病。该综合征包括血清中IgD增高,不明原因的反复周期性高热,明显腹痛、腹泻、呕吐、头痛、关节痛,出现多种皮肤损害。大部分病例发作间隙期可无任何症状。本病一般发病年龄较幼小,发作年龄常在10岁以下,大部分在1岁以内开始发作,中位发作年龄为6个月,但年龄分布很广(生后1周~53岁)。男女无明显差别。在欧洲有家族性发病的现象。报道的病例主要在欧洲,土耳其、美国、日本也有报道。

病因及发病机制

尚不明,属常染色体隐性遗传病,因易感基因的外显率低(1:350),患儿的双亲和后代中未见此病,而是见于约半数病例的1~2名兄弟姐妹水平中,故属水平遗传。本病是甲羟戊酸酶(mevalonate kinase,MVK)基因由于错义突变而引起MVK酶活性的下降。MVK基因定位于12q24,最常见的突变位于V377I,此处的缬氨酸被异亮氨酸替代。MVK是胆固醇合成中的关键酶之一,也与类异戊二烯的生物合成有关,有重要的生理作用。临床发现发作时尿中甲羟戊酸浓度略升高。根据血清IgD浓度升高和存在IgD免疫复合物、皮肤病理学的血管炎表现和血管周围IgD和C3的沉着,提示该病可能是由IgD免疫复合物介导而发病,Boom等称本病为IgD免疫复合物性血管炎。

Meer和Drenth等推测可能是IgD与各种抗原接触形成IgD免疫复合物后,触发巨噬细胞产生IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子,这些细胞因子可破坏血管壁和形成血管周围炎细胞浸润,其中IL-1为内源性致热原,可引起高热。Reeves等还认为发热和其他症状可能是病毒性感染,其他免疫球蛋白的紊乱和T细胞亚群分布的异常,提示该病是一个免疫缺陷的亚型(subtle type)。认为血管周围C3的沉着是由于局部高浓度的IgD激活补体所造成。

54%的病例可由于疫苗预防接种促发。轻微外伤、外科手术和紧张也是加重本病的因素。

临床症状

血清IgD浓度明显升高为本病的特征。发作持续终身,但在青春期后可减轻,发作次数可减少。

一、全身症状

患者常有长期的周期性发热,发热前大多有寒战(76%)、腹痛(72%)、呕吐(56%)、腹泻(82%)、多关节炎(80%)、非破坏性关节炎(68%)、头痛(52%)等前驱症状。继之高热,一般39℃以上,反复周期性发作。每周1次至每年2次,发作周期不固定,平均间隔约4~8周,每次发作平均持续时间5~8天(1~42天)。体检可发现淋巴结肿大(94%),脾大。仅少数病例有浆膜炎。间歇期患儿完全健康。

二、皮肤表现

有皮损者占82%。最常见的是红斑,次为红色丘疹,少数为风团、红色结节、环形红斑,个别表现为紫癜或丹毒样皮疹及持久性隆起红斑样损害。典型的皮疹为众多0.5~2.0cm大小的红斑,大的红斑可呈环形,边缘不规则,也可为小的孤立性丘疹。极少数患者有痛、痒症状,但绝大多数无症状。皮损分布广泛,大多数在躯干,少数位于四肢,偶见于臀、腰、颈、股。这些皮疹大多在发热时出现,间歇期消失,但并非每次发热都有皮疹出现,而每次发热所出现的皮疹形态也不一定都相同。本病可伴随其他疾病如持久性隆起红斑,组织病理检查常为白细胞碎裂性血管炎表现或提示急性发热性嗜中性皮病的表现。

三、实验室检查

有多克隆IgD值升高(>60mg/L或>100IU/mL,正常<15mg/L),白细胞增多[(10~20)×109/L],血沉加快。在发作前、中、后均有循环IgD免疫复合物存在,血清中IgD的浓度与皮疹的发生和程度无相关性。82%的患者IgA可增高,有时甚至只有IgA高,而IgD不增高。骨髓穿刺检查见大量浆细胞,细胞中含有IgD。个别病人C1q、C3和C4浓度升高。C反应蛋白升高。发作时尿甲羟戊酸升高。尿中新蝶呤的排出也增多,且与疾病的活动性相一致。

组织病理

主要病理改变在真皮,基本表现为毛细血管和毛细血管后静脉的不同程度的血管炎。血管内皮细胞肿胀,管壁有单核细胞浸润及纤维蛋白样变性,血管周围亦见淋巴细胞围管型浸润,有核碎裂及红细胞外溢。

直接免疫荧光检查,大部分病例在真皮上部血管周围(个别包括基膜)有IgD和C3的沉积,IgD的沉积与血清IgD的浓度无明显相关。

诊断及鉴别

本病根据IgD增高,反复周期性高热、皮疹、发作时中性粒细胞增高及组织病理变化,诊断不难,本病的诊断标准见下表。本病需与家族性地中海热和成人Still病鉴别。

高IgD综合征的诊断标准(Drenth,1994)

高IgD综合征的诊断标准(Drenth,1994)

(一)家族性地中海热 是一种地区性疾病,皮肤的特征性损害为丹毒样皮疹,皮疹境界清楚,直径10~15cm,发生于下肢伸侧,位于足前、踝部,有时位于膝部。可有关节痛、腹膜炎、便秘。可伴有淀粉样变、最终发生肾衰竭。腹痛、腹泻较少见,浆膜炎多见;血中IgD不增高,无淋巴结肿大。皮损的组织病理表现最常见的是白细胞碎裂性血管炎。用秋水仙碱治疗皮损均有效。

(二)成人Still病 有咽炎、体重减轻、肌痛和各种浆膜炎。皮疹主要是橘红色斑疹或斑丘疹,3mm大小,轻痒或不痒,分布于躯干及四肢近端,部分病人还可有同形反应或脱发。血中IgD不增高。

治疗

本病无满意疗法,均为对症支持疗法。秋水仙碱及糖皮质激素治疗均无效。也有人用秋水仙碱治疗,可以预防该病的发生或使部分病例缓解。Miyagawa等用氨苯砜对伴发的持久性隆起红斑有效,认为可能也是本病的一个治疗手段。双盲对照试验研究,沙利度胺可降低C反应蛋白的合成,但对发作率无影响。有报道用辛伐他汀(simvastatin)治疗可缓解本病的炎性发作,缩短发热时间,降低尿中甲羟戊酸含量。也有用针对TNF-α的依那西普(etanercept)治疗有效的报道。