白塞病:病因、症状、诊断标准与治疗参考

该病首先由土耳其皮肤病学家Behcet于1937年报道,又称眼、口、生殖器综合征(oculo-oral-genital syndrome),是口腔阿弗他溃疡、外生殖器溃疡和虹膜炎三联综合征。也可出现多系统病变。主要为成年人发病,最常见于30~40岁年龄。有时也可见于儿童。该病在亚洲发病率较其他洲高,估计年发病率为万分之一。男性发病率高于女性,病情更重。

白塞病的临床过程各不相同,不易作出长期的预后评判。大多数病程很长,反复发作,最长达41年。少数为顿挫型,短期发作后不再复发。发作的程度、症状的轻重、持续时间的长短差异较大,大多数症状较轻,少数症状严重。常可自然缓解,缓解期短则月余,长则数年甚至10余年。眼部受累可导致失明。死亡率不高,可死于神经系统、血管疾病、肠穿孔、心肺疾病或是免疫抑制剂治疗的并发症。

病因及发病机制

有以下几种学说:

感染学说

单纯疱疹病毒:Behcet发现溃疡的渗出物涂片中有包涵体,首先提出单纯疱疹病毒感染可能是引起该病的原因。用PCR的方法已从白塞病患者的唾液、生殖器溃疡和肠道溃疡处分离到单纯疱疹病毒。用单纯疱疹病毒接种到小鼠耳廓已引出白塞病样的症状。

链球菌:有人认为本病可能是对链球菌抗原的超敏反应。病损中可培养出L型链球菌,并将此细菌纯培养后注射到口腔黏膜内,造成口腔溃疡。

结核杆菌:还有人发现本病与结核病灶感染和过敏有关。

认为可能单纯疱疹病毒,或链球菌,或分枝杆菌与口腔黏膜或表皮细胞的抗原有自身免疫或交叉反应现象。在白塞病患者中发现的链球菌血清型与65 kD微生物热休克蛋白有交叉反应,与人类的60 kD的线粒体热休克蛋白有明显的同源性,与口腔黏膜的抗原也有相同的抗原性。65 kD热休克蛋白能刺激白塞病患者的T淋巴细胞受体(TCR+)。分枝杆菌的热休克蛋白能刺激B淋巴细胞产生IgG和IgA抗体。人的60 kD热休克蛋白的336-351多肽与英国、日本等国家白塞病有明显相关性。在白塞病皮损表皮细胞中60 kD/65 kD热休克蛋白量明显增高,在白塞病有神经系统表现患者的脑脊液中60 kD/65 kD热休克蛋白抗体的水平也明显增高。给路易鼠皮下注射336-351多肽及佐剂后,80%引出了白塞病的色素层炎,用336-351多肽(不加佐剂)经口或鼻黏膜途径引起了大鼠的色素层炎。

自身免疫学说

本病患者有抗口腔黏膜自身抗体;血清α1、α2、β和γ球蛋白增加;血中循环免疫复合物和补体(主要为C3)明显升高;口腔黏膜能诱发患者淋巴细胞转化反应;患者淋巴细胞对口腔黏膜有细胞毒作用;免疫荧光研究证明血管壁有IgM、IgA和IgG沉积以及糖皮质激素治疗可以缓解病情等,这些都说明本病为自身免疫性疾病。

患者血清、皮肤T细胞和脑脊液中Th1细胞因子IFN升高。血清Th2型细胞因子IL-6也是升高,尤其是活动期。用链球菌(KTH-1)刺激白塞病的T细胞株也能诱导Th1型细胞因子(IL-2和IFN)的mRNA产生。活动期患者向Th1偏离(IFN明显升高,IL-4升高不明显),也有偏向于Th2型的报道。

用白塞病患者血清处理人真皮小血管内皮细胞,细胞间黏附分子1增加,此现象可增加T细胞与血管内皮细胞的黏附作用。

患者血清中、单核细胞和中性粒细胞中一些前炎细胞因子水平升高,如TNF-α、TNF受体1、IL-1和IL-8。IL-10和IL-13的水平也升高。血浆中血管内皮细胞生长因子(VEGF)也升高。

活化T细胞释放的IFN-γ能使人单核细胞和巨噬细胞产生新蝶呤(neopterin),后者可作为细胞免疫反应活化的标志物。Kose等研究发现,在活动和非活动期的白塞病患者血清中新蝶呤水平均较对照组高,活动期又高于非活动期。

本病患者中性粒细胞趋化性显著增高,皮肤针刺反应阳性与此有关。中性粒细胞功能亢进可能是本病发病原因之一。

遗传学说

有研究发现与HLA有些关系。HLAB51或其B101等位基因与日本、韩国、土耳其和法国的白塞病有关,与英国的白塞病的眼部损害相关。日本、法国发现MICA6等位基因与白塞病有明显的相关性(74%,对照组45.6%),认为可能是MICA6与HLA-B51连锁失衡。与地中海热相关的MEFV基因的突变在白塞病中也增加。

还有研究发现TNF-α的几个等位基因(TNF-α-1031*C,TNF-863*A,TNF-857*C和TNF-308*G)明显与白塞病相关。眼型和HLAB5,关节型和HLAB27,皮肤黏膜型和HLAB12正相关。

其他

有认为与细胞内氯、铜及磷含量增高有关;与血纤维蛋白溶解活性缺陷有关,患者V因子Leiden和G2021-A凝血素的改变与血栓形成相关;内皮细胞或血管壁中类前列腺素合成受损,而血管假性血友病因子、促血凝素和血栓调节蛋白升高;内皮素1和2水平在有血管病变的白塞病患者升高;患者内皮细胞和血管功能有异常,导致血管炎和血栓形成;也有与胃肠道病变,情绪紊乱,过度劳累,内分泌因素等有关者。

临床症状

患者以青壮年为主,20~30岁患者占74%。10岁以下、50岁以上发病者少见。发病率男性多于女性。虽然典型患者有口腔溃疡,并伴有生殖器溃疡、皮肤脓疱性血管炎、眼部损害或关节炎等,但临床过程各不相同。

一般症状

轻者无全身症状,或偶感疲劳无力、关节酸痛、头痛头晕、食欲下降、体重减轻。在发生黏膜溃疡之前6个月到5年,会反复出现以下一些症状和体征:全身乏力、不适、食欲减退、体重减轻、头痛、出汗、体温低或升高、淋巴结肿大、胸骨下和颞部疼痛。常有反复的咽喉痛、扁桃体炎、肌痛、无明显关节炎的游走性疼痛性红斑。有的病例在最初出现症状到出现主要的和次要的症状间可长达10年之久。

口腔溃疡

以口腔溃疡为本病的第一个症状者占70%左右,整个病程中口腔溃疡的发生率高达95%以上。溃疡与通常的阿弗他溃疡不可区分,呈圆形或椭圆形,单发性或多发性,发展迅速,直径2~30mm,境界清楚,深浅不一,中心有淡黄色坏死基底,周围为鲜红色晕(下图)。最常累及舌、唇、颊黏膜和齿龈。较少累及扁桃体、腭部、咽喉部。也可发生于食管和鼻腔。溃疡极痛者可致进食困难,并有明显的口臭。一般7~14天后自然消退,溃疡较深者,愈后留有瘢痕。隔数天到数月又复发。有人将口腔黏膜病变分为三类:

白塞病:下唇内多发性溃疡,圆形或橢圆形,中央有淡黄色坏死基底,周围有红晕

下唇内多发性溃疡,圆形或橢圆形,中央有淡黄色坏死基底,周围有红晕

  1. 滤泡性口炎(轻型)最常见。全身症状较轻。1~5个小的口腔溃疡,病程短,4天~2周后自愈,不留瘢痕。易反复发作。血清内抗口腔黏膜抗体的滴度增高。
  2. 溃疡性口炎(较重型)较少见。全身症状较明显。1~10个明显疼痛的溃疡,直径达10~30mm,持续时间长达4~6周,愈后可能留下瘢痕。常见于咽部。反复发作。血清中抗口腔黏膜抗体滴度更高。
  3. 疱疹性口炎(最重型)少见。可见于口腔的任何部位。溃疡小,分布密集,数量众多。易反复发作。全身症状也较严重。

生殖器溃疡

发生率为56.7%~97%,但一般发生于口腔黏膜或皮肤病变以后,少数可为初发症状。男性发生率较低,症状亦轻。女性绝大多数都有,发生时间较早,症状较明显。其局部表现及病程和口腔溃疡很相似。男性主要发生于阴囊、阴茎、龟头,也可发生于尿道。女性主要发生于大小阴唇(下图),也可发生于阴道和子宫颈。两性均可发生于会阴、腹股沟、尿道口和肛门或直肠内。溃疡常伴有明显疼痛,早期疼痛更明显。约经1~3周渐愈。深在性溃疡愈后留有瘢痕。发作期间可伴有局部淋巴结肿大。

白塞病症状:大阴唇下方一蚕豆大小溃疡

白塞病症状:大阴唇下方一蚕豆大小溃疡

眼部病变

一般发生较晚。也有发生于该病的早期者。从初发的症状到眼部病变的出现,短则数月长则数十年。15%患者于病程的第1年内出现,85%于5年内出现。不完全型患者可以没有眼部症状。女性患者眼病变发生率低而症状较轻。男性患者眼病变发生率高而症状重。开始有剧烈的眶周疼痛和畏光,其病变按部位可分为眼球前段病变和眼球后段病变。前段病变主要为前色素层炎、虹膜睫状体炎(常见)、巩膜炎、前房积脓(白塞病的标志性表现,已不多见)、结合膜炎和角膜炎,一般常无严重后果;后段病变主要为脉络膜炎、视盘炎、视神经萎缩和玻璃体出血、视网膜静脉闭塞、视网膜新生血管形成等,常导致青光眼、白内障和失明,据报道,眼部病变发生后4~8年内有44%患者导致失明。一般先发生眼球前段病变,而后逐渐波及眼球后段,也有先发生眼球后段病变,而后发生于眼球前段者。

最具有诊断意义的是眼球后段的视网膜血管炎引起的色素层炎。儿童期发病时,男性更常发生眼色素层炎。眼部病变可反复发作。

皮肤症状

绝大多数(58.6%~97%)均有皮肤病变,发生率仅次于口腔黏膜病变。多数发生于黏膜病变以后,少数患者皮肤病变为初发症状。皮疹包括丘疹、脓疱、毛囊炎、痤疮、疖、脓肿、结节性红斑和多形红斑样损害、血栓性静脉炎损害、溃疡、急性发热性嗜中性皮病样损害(下图)、大疱性坏死性血管炎和坏疽性脓皮病性损害等。面部、躯干、臀部、生殖器周围、肛门和四肢均可发生。以结节性红斑、痤疮样损害或毛囊炎样损害(丘脓疱疹)为最常见,常同时存在。痤疮样皮疹以躯干为明显,少见有黑头粉刺。毛囊炎或痤疮样损害特征为浸润基底大,顶端脓头小和周围红晕宽,其可发生于任何部位,但以躯干和下肢多见,培养无菌生长,愈后不留瘢痕。结节性红斑样损害以小腿为主,上肢、臀部也可发生,结节一般小而浅,压痛较轻,周围有红晕。40%~70%患者的皮肤针刺同形反应阳性,即用生理盐水皮内注射,无菌针头皮内刺入,以及静脉穿刺均可在受刺部位于24小时左右发生毛囊炎和脓疱,48小时左右最明显。以后逐渐吸收消退。静脉输液引起的反应最明显,有时与血栓性静脉炎同时存在。这种反应结合全身表现,对本病有诊断价值。

白塞病症状:面、颈、前胸、上肢散在核挑至掌心大小隆起性红斑

面、颈、前胸、上肢散在核挑至掌心大小隆起性红斑,形状不规则,上有假性水疱,似急性发热性嗜中性皮病样皮损

关节症状

发生率40%~100%不等。表现为多发性游走性不对称性非侵蚀性关节炎,或单发性关节炎,红、肿、热、痛和关节积液均可发生。以大关节受累机会多,常侵犯膝关节,其次为踝关节和肘关节。关节积液为淡黄色渗出液,含有白细胞,不引起化脓性关节炎,也不发生永久性强直和畸形。关节症状常与发热、血沉快、皮肤结节性红斑同时存在,若不仔细询问病史,寻找口腔、生殖器和眼部病变,常被误诊为风湿关节炎。

血管炎

本病伴有血管炎者占20%~40%,大小血管均可受累,男性发生率约12倍于女性。静脉病变多于动脉病变(动脉受累占血管病变的7%)。

1.静脉:一般为复发性浅表性或深在性血栓性静脉炎,好发于四肢。常伴发热、局部肿胀、疼痛和血液循环障碍。持续数日到数周。反复发作的静脉炎常后遗肢体水肿和溃疡病变。上腔静脉的血栓性静脉炎导致腔静脉部分或完全阻塞,可引起面颈及胸上部披肩状水肿,颈部静脉怒张。下腔静脉阻塞引起下肢水肿,腹部及下肢静脉曲张等。颅内血栓性静脉炎可引起视盘水肿和头痛。

2.动脉:受累的动脉有颈总动脉、锁骨下动脉、尺、桡动脉、主动脉、股动脉及其分支。动脉病变中最常见的是动脉瘤和动脉的闭塞。因动脉病变而产生的临床表现有无脉症(锁骨下动脉闭塞)、雷诺现象、间歇性跛行、动脉瘤、多发性大动脉炎、缺血性疼痛、四肢末端营养障碍和肢体坏死。肺血管炎、动脉瘤和栓塞可导致呼吸困难、胸痛、咳嗽或发作性大咯血,急性大咯血可引起窒息而死亡。肾动脉狭窄可引起高血压。股动脉狭窄和间隙性跛行可引起股骨头的缺血性坏死。动脉瘤是常见的血管性病变死亡的原因,常见部位是腹主动脉、股动脉和胸主动脉。一般这些血管病变不是直接的血管炎所造成,故药物治疗一般无效。

神经系统病变

发生率4%~49%。神经系统症状大多在病程中发生,极少为本病的初发症状。从本病的第一个症状开始到出现神经系统症状的间隔时间,最短1~2个月,最长达20余年,半数在2~5年之内。一般来说,中枢神经的累及多于周围神经,运动神经受累多于感觉神经,男性发病率高于女性,完全型者神经系统病变发生率高于不完全型患者。

中枢神经系统病变是由于血管炎和血管周围炎所致的脑组织灶性软化,大多数经过慢性,少数发生较急。中枢神经系统各部分均可受累,可引起脑膜炎症候群,脑干症候群,器质性精神错乱症候群等。中枢神经系统的病变预后较为严重,死亡率较高,特别是脑干型。脑膜炎的预后较好。最具诊断价值的是脑膜脑炎。

其他系统病变

本病还可并发睾丸附睾炎(10.8%)、尿道炎、轻微的无症状性肾小球肾炎、间质性肺炎、胸膜炎、心肌炎、心血管病、局限性肠炎、非特异性胃肠道炎症(10%,如食欲不振、呕吐、消化不良、腹泻、腹胀和腹痛)和溃疡、胰腺炎、扁桃体炎等(下图)。女性患者可引起月经周期紊乱。妊娠期症状较重,尤其是在开始的3个月内,但总的来说,不影响白塞病的病程。

白塞病症状:肠壁血管炎,回盲部肠壁有溃疡,未穿破浆膜

肠壁血管炎,回盲部肠壁有溃疡,未穿破浆膜

实验室检查

部分患者可有程度不同的贫血,白细胞总数增多,在(10~20)×109/L,白细胞分类出现左移,一般与发热相平行。

血清α2及γ球蛋白增加,部分患者IgA升高,循环免疫复合物常阳性,血沉加快,部分病例的C反应蛋白阳性,类风湿因子和抗核抗体阴性,抗中性粒细胞质抗体(ANCA)和抗心磷脂抗体常阴性。42%患者血清中可检出对口腔黏膜的自身抗体。血清黏蛋白和血浆铜蓝蛋白增加。纤维蛋白原、因子Ⅷ、优球蛋白溶解时间均明显增高,纤维蛋白溶解活性降低。血流动力学、甲皱与舌尖微循环测定显示血液黏滞性增加。

组织病理

基本病变为血管炎,大小血管均可受到不同程度的侵犯。口腔溃疡有非特异性的病理改变,伴有淋巴细胞、组织细胞和中性粒细胞在溃疡底部的浸润。免疫组化示Th细胞占优势。

口腔及皮肤损害常为小血管的白细胞碎裂性和淋巴细胞性血管炎。不同部位、不同病变和病期取组织活检,显示血管病变的差异较大,有的病变轻微,有的显示严重的闭塞性动脉内膜炎。血管内皮细胞增生,内膜增厚,管腔变狭、闭塞,血管壁及四周有炎细胞浸润(下图)。

白塞病组织病理

真皮血管内皮增厚,管腔变窄,血管壁及其周围淋巴细胞浸润(HE染色×200)

针刺反应性损害有大量的中性粒细胞浸润,而无血管壁的纤维素样变性。

毛囊炎性、痤疮样损害,有真皮内脓肿。

结节性红斑样损害,真皮深部和脂肪间隔内有血管周围的淋巴细胞浸润,伴有淋巴细胞性血管炎表现,但缺乏典型的结节性红斑的组织细胞性肉芽肿改变。

诊断及鉴别

有多种诊断标准或分类系统,说明没有哪一种能完全满足临床需要,1987年由日本研究组修订的标准用得较多。目前是多种诊断标准并存(表3-15-13,表3-15-14)。任何有复发性和广泛的口腔溃疡者均应疑有白塞病的可能。但在诊断该病前应排除其他的有口腔溃疡的疾病如炎症性肠病、口腔单纯疱疹、天疱疮、口腔癌、重症大疱性多形红斑。女性早期只有外阴溃疡者,需和女阴溃疡进行鉴别。以关节症状为主者,需和风湿关节炎进行鉴别。结合反复发作、皮肤针刺同形反应阳性及全身多系统症状,鉴别一般不太困难。

白塞病诊断标准(日本白塞病研究委员会修订,1987年)

白塞病诊断标准(日本白塞病研究委员会修订,1987年)

完全型:皮肤、口腔、生殖器和眼4条主要症状全部出现。

不完全型:①有3条主要症状;或②有2条主要症状和2条次要症状;或③特征性的眼部症状加1条主要症状或2条次要症状。

疑诊:①2条主要症状或②1条主要症状和2条次要症状。

1990年国际白塞病研究组织白塞病诊断标准

治疔

一、糖皮质激素

是主要的系统用药,能迅速有效地控制和减轻症状,延迟复发,但可能不能控制严重的眼部损害、神经系统或非血管炎性血管病变。长期应用会引起不良反应。目前主张应用于下列情况:

  1. 急性发作的眼部病变;
  2. 伴有中枢神经系统病变者,特别是脑干型、脑膜炎型和器质性精神错乱;
  3. 全身中毒症状严重,伴有高热者;
  4. 血栓性大血管炎;
  5. 口腔和外阴溃疡面积大而深,疼痛剧烈者。

一般口服泼尼松每日30~60mg,病情控制后减量,缓解后停用或小剂量维持。进行性严重神经和眼病变可考虑冲击疗法。

二、免疫抑制剂

糖皮质激素疗效差或无效者或病情严重者,可改用或加用免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素、他克莫司。

三、非甾体抗炎剂

如吲哚美辛、保泰松、阿司匹林等具有消炎、镇痛、退热作用。对发热、关节炎、皮肤结节性红斑者,有较好的疗效。有认为与糖皮质激素合用效果更好。

四、免疫调节剂

可用转移因子、左旋咪唑、中药黄芪等。

五、TNF-α单克隆抗体或拮抗剂

由于TNF-α可能在白塞病的发病中起作用,用英夫利昔单抗(infliximab)抑制TNF-α,依那西普(etanercept,TNF-α受体阻滞剂),可免用糖皮质激素而控制病情,并能减少发作次数。有报道对顽固性用传统免疫抑制剂治疗无效者,用依那西普25mg,每周2次。在依那西普治疗无效者用英夫利昔单抗治疗有效。剂量为一次静脉给药5mg/kg,至少持续2小时,第2周和第6周再给药1次。

六、改善微循环的药物

对血栓性静脉炎患者,可应用低分子右旋糖酐、链激酶、双嘧达莫、阿司匹林等。

七、其他系统用药

  1. 司坦唑醇 宜试用于明显血栓形成者。
  2. 秋水仙碱 有报道秋水仙碱0.5mg每日2次,连用1~2个月对皮肤和眼症状等有显著效果,或0.6mg,每日2~3次治疗黏膜皮肤损害,但可能因有胃肠道不能耐受,需要监测外周血白细胞等而限制其使用。
  3. 氨苯砜 有报道氨苯砜联合仙水秋碱治疗有效。
  4. 沙利度胺 可试用沙利度胺,开始剂量每日200mg,随后减为每日100mg,对口腔和生殖器溃疡有效。
  5. 抗结核治疗 结核菌素试验阳性者用抗结核治疗。

此外,大量维生素E、复合维生素B、维生素B12、维生素C、维生素U可作为辅助治疗措施。亦可多次小剂量输新鲜血,即每周1~2次,每次100~200mL,可减轻症状,延迟复发。应用γ球蛋白也有类似效果。据报道,皮下注射IFN-α2a可减少溃疡及眼部病变。

八、局部和对症治疗

口腔溃疡疼痛剧烈者,口服止痛药,局部涂苯唑卡因制剂,2%利多卡因凝胶剂。外用四环素族制剂可加速口腔溃疡愈合(250mg四环素溶于5mL的水中,含约2分钟,然后咽下,每日4次);外阴溃疡可给予高锰酸钾溶液局部清洗,然后涂抗生素软膏。溃疡性损害可局部外用或皮损内注射糖皮质激素,外用他克莫司和(或)有黏性的利多卡因,眼和口部轻型损害或在发生溃疡前可局部用糖皮质激素制剂。可硫糖铝混悬液和5%氨氯地平外用。

九、外科治疗

如胃肠道穿孔、肠外瘘、自发性动脉瘤形成、大血管的血栓性闭塞、心脏累及时需用外科方法治疗。应选择适当的时间进行外科治疗,创伤愈合慢或手术部位有炎症反应可能与针刺反应有关系。

十、中医治疗

本病在急性发作期间,可见口腔或外阴溃疡、皮肤毛囊炎、结节性红斑,或兼有眼部病变。全身表现为发热、头痛、倦怠、关节酸楚、脘腹闷胀等症,小便短赤,大便干结或溏薄,舌苔腻或黄腻,脉濡数或滑数者,则以湿热结毒论治,予以清热利湿解毒,给予龙胆泻肝汤加减。若病延日久,症见低热起伏,头昏目涩,溃疡时好时发,腰腿酸软,月经不调,苔少舌燥,脉细弱者,则属肝肾阴虚之症,予以养阴滋肾,可用知柏地黄丸加减。

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