血管性血友病(vWD)的分型

vWD可以是vWF量的减少,也可以是质的异常,其临床表现及实验室检查结果很不相同。国际血栓与止血学会vWF委员会根据vWD的发病机制与表型提出的分型方法并被我国第六次血栓与止血会议采用,其中1型与3型为量的减少,2型为质的异常。这一分型方法能较好地联系临床特征,对治疗有指导意义,故在国内外得到了广泛运用。

血管性血友病的分型

血管性血友病的分型

1型vWD

1型vWD最多见(占75%),为常染色体显性遗传,常为3型vWD的杂合子或其他突变。vWF量减少,为正常的20%~50%。由于正常人血浆因子Ⅷ与vWF水平范围较宽,为50%~200%;O型血正常人的vWF水平比其他血型低25%~30%,可能与1型vWD难以区别,患者的出血倾向较轻,其中有半数的人平时无出血现象,因此极易漏诊。有人估计,有出血表现的1型vWD患者数量约为35~100/百万,与血友病的发病率大致相同。1型vWD最常见的出血现象为鼻出血、皮肤瘀斑、小创伤或小手术时出血不止、口腔渗血与月经过多;阿司匹林与其他非甾体消炎止痛药可加重出血倾向。胃肠道出血少见,一旦发生可能相当严重。临床上应了解家族史并对先证者反复做实验室检查以确定诊断。

有条件时应争取多做几顶有关检测,如vWF抗原水平与vWF:FⅧB或vWF:CB不成比例,应考虑2型vWD的可能;如因子Ⅷ活性的降低程度明显超过vWF,须进一步排除血友病A。美国卫生部2008年的vWD指南提出,1型vWD的因子Ⅷ降低与vWF平行或较vWF下降程度轻,通常FⅧ/vWF:Ag比值为1. 5~2. 0。最近Tosetto等提出结合以下三个方面可提高1型vWD的确诊率:①出血症状用积分表示;②vWF水平降低;③家族史显示常染色体显性遗传。然后计算可行性比率再做出诊断。

2型vWD

2型较少见(占25%),为vWF质量异常,按其性质可分为四个亚型。

1)2A型:多数为常染色体显性遗传,缺乏vWF高分子与中分子多聚体。本型的vWF量轻度或中度减少;但功能较差,导致RIPA与vWF:CB活性显著减低。其发病机制有多种,可能与vWF不能从内皮细胞分泌或易被血浆vWF裂解蛋白酶破坏有关,或在Golgi体不能多聚化。基因异常多为A2区或其附近的点突变,导致氨基酸1480~1672片段的置换。

2)2B型:为常染色体显性遗传,缺乏vWF高分子多聚体。其发病机制为vWF基因A1区(与血小板GPⅠb结合部位)错义突变,对血小板膜GPⅠb亲和性增加,vWF可自发性与血小板结合;RIPA增加,低浓度瑞斯托霉素就可诱导患者的血小板聚集是其主要特征。由于结合了大量vWF的血小板易被清除,患者的血小板计数往往较低。

3)2M型:为常染色体显性遗传。其发病机制为vWF基因A1区突变,导致对血小板膜GPⅠb亲和性降低,RIPA减低;但vWF抗原量与多聚体分析正常。

4)2N型:为常染色体隐性遗传。其发病机制为vWF基因D'区或D3区(与因子Ⅷ结合部位)突变,导致对因子Ⅷ亲和力降低,血浆因子Ⅷ失去保护而被降解,因子Ⅷ水平显著降低(<10%),临床表现及实验室检查与血友病A完全相同,但患者的vWF不能与因子Ⅷ结合。本型极易被误诊为血友病A。笔者曾用vWF:FⅧB方法筛选了50例血友病A患者,发现2例为2N型vWD并经基因分析证实。这说明在诊断血友病A时,如患者无Ⅹ伴性隐性遗传特征时,要注意与2N型vWD鉴别。

3型vWD

3型最少见(<1%),为常染色体隐性遗传,属vWF基因异常的纯合子或双重杂合子。血浆vWF完全缺乏并导致因子Ⅷ重度减低(1%~9%),患者的血小板黏附与凝血功能均有障碍,临床上常有严重的出血表现。实验室检查显示vWF抗原与vWF:RCo活性缺如;由于因子Ⅷ减少使APTT明显延长。3型vWD患者的父母及部分家族成员为杂合子,其表型往往正常,但少数有轻度出血倾向,后者符合1型vWD诊断。应该指出,3型vWD患者无vWF,输血液制品后易产生同种抗体。据统计,2. 6%~9. 5%的患者体内可检测到抗vWF抗体。这不仅使输注vWF无效,并且易产生严重的过敏反应。

此外,尚有一种血小板型vWD,亦称为假性vWD。此型vWD的表现与2B型vWD极为相似,表现为血浆vWF与因子Ⅷ水平下降(或正常),RIPA增高,血浆缺乏vWF高分子多聚体,都可能出现血小板减少与自发性血小板聚集。但血小板型vWD 的vWF合成与分子结构正常,而血小板膜GPⅠb的β片段突变,结合vWF的能力增加。血小板型vWD 与2B型vWD可通过混合实验鉴别:将正常血浆vWF与血小板型vWD的血小板混合时可引起聚集,但与2B型vWD的血小板混合不发生聚集。

在苏州第一人民医院制定的出血筛选实验中,包括了出血时间、APTT与瑞斯托霉素诱导的血小板聚集。这可对大多数vWD患者做出初步诊断。然后再依据具体情况加做因子Ⅷ活性、vWF定量、vWF多聚体分析与vWF-因子Ⅷ结合试验,对部分患者进行了vWF基因分析,以确定vWD诊断与分型。这使苏州第一人民医院能诊断出大量的vWD病例,其中1型vWD占63%,与国际报道一致。笔者在国内首先报道了2A型与2N型vWD,并在国际上报道了两种新发现的vWF基因突变。

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