原发性免疫缺陷病的基因定位

因遗传因素如染色体异常或基因突变所致的免疫缺陷病称为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)。

原发性免疫缺陷病的病因尚未完全清楚,但普遍认为与遗传有关。在许多情况下,遗传性疾病可以导致基因变异,这些基因往往与免疫细胞的发育和效应细胞的功能密切相关,并维持着免疫系统的自身稳定,这一稳定对于抗感染、避免自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发生至关重要。随着近年来分子生物学技术的发展,一部分原发性免疫缺陷病的病因在基因水平上得到了一定的阐述。到目前为止,通过研究人类基因组等已建立的方法,已经发现很多种与原发性免疫缺陷病相关的基因异常,近年来该领域的研究主要集中在以下几方面。

(一)与B淋巴细胞发育缺陷相关的基因变异 当B细胞发育被抑制在前B细胞阶段时,就可以引起原发性免疫缺陷病,例如通过pre-BCR阻止细胞的信号转导就可以导致成熟B细胞的缺乏,免疫球蛋白合成能力的下降。Pre-BCR是由替代轻链成分(即λ5/14.1和Vpre-B的基因产物构成)和重排的μ链所组成,并与Igα/Igβ连接形成了pre-BCR复合物,表达在前B细胞表面,因此无论是μ重链、λ5、共受体Igα的缺陷,还是信号转导成分B细胞连接蛋白(B-cell linker protein,BLN K)和Btk的缺陷均可以使B淋巴细胞发育停止在前B细胞阶段,而导致先天性无丙种球蛋白血症。Btk基因突变是引起X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA)的主要病因。

(二)与免疫球蛋白类别转换障碍相关的基因变异高IgM血症(hyper IgM syndrome,HIGM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病,其缺陷与免疫球蛋白类别转换(immunoglobulin class-switch recombination,Ig CSR)障碍有关,因此参与CSR的任何分子(如CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO等)缺陷都可以引起高IgM血症。

(三)与膜蛋白和胞质蛋白缺陷相关的基因变异重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease,SCID)病因十分复杂,其发病主要与T细胞的某些膜蛋白和胞质内的蛋白缺陷有关。目前根据遗传类型、免疫学特征和基因分型主要将其分为以下几类:

  1. 细胞因子依赖的T细胞和NK细胞前体信号转导缺陷:由该机制导致的SCID占52%~60%,其中包括了γc链、JA K23和IL27Rα链缺陷;
  2. ADA缺陷导致嘌呤代谢加速,引起未成熟细胞死亡:腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)缺陷约占常染色体隐性遗传性SCID的40%,全部SCID的14%;
  3. TCR和BCR的VDJ基因片段重组缺陷:T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)缺陷包括RA G21、RA G22和Artemis缺陷;
  4. 前TCR或TCR信号转导缺陷:该缺陷仅导致T细胞的异常,占全部SCID的1%~2%,包括了CD45磷酸化酶缺陷、CD3δ和CD3ε缺陷。

相应编码基因突变导致的T细胞分化发育障碍,主要是在阳性选择阶段,通过pta/TCR2β、pre2TCR和(或)TCR的信号转导的缺陷所致。此外,还有ZAP270和MHC Ⅱ类编码基因缺陷。

(四)与NADPH氧化酶缺陷相关的原发性免疫缺陷病 NADPH氧化酶缺陷可引起慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD),是一种少见的原发性吞噬细胞功能缺陷病,发病率约为1/20万,是由于NADPH氧化酶编码基因突变所致。NADPH氧化酶由4个亚基组成,2个亚基系细胞膜上的细胞色素b558分别为gp91phox和p22phox,另外2个亚基系细胞质蛋白分别为p47phox和p67phox。CYBB、CYBA、NCF2和N CF1是编码gp91phox、p22phox、p47phox和p67phox相应的基因,任何一个基因的突变都可能导致NADPH氧化酶活性缺陷。由于CYBB基因位于Xp21.1,故引起X连锁CGD,其占全部CGD的60%~65%;而CYBA基因位于16q24,NCF2基因位于7q11.23,NCF1基因位于1q25,故引起常染色体隐性遗传性CGD。

目前已明确定位120多种原发性免疫缺陷病,涉及100多个基因突变。这些发现不仅为了解免疫系统作用机制提供了线索,也为临床诊断、遗传咨询、预后判断和潜在的干预性治疗提供了重要的启示。表3-17-1为一些已明确的原发性免疫缺陷病及相关基因突变的分子定位。

原发性免疫缺陷病及相关突变基因

原发性免疫缺陷病及相关突变基因

注:ICF综合征:免疫缺陷,着丝点不稳定及面部畸形。WHIM综合征:疣,低丙球蛋白血症,感染,无效生成性慢性粒细胞缺乏。

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