戈谢病(葡萄糖脑苷脂病)

戈谢病(Gaucher's disease)又称葡萄糖脑苷脂病(glucosylcerebrosidosis),脑苷脂单核巨噬细胞病、脑苷脂贮积病(cerebrosidosis)、葡萄糖脑苷脂贮积病(glucosylceramide lipidosis)。本病是最常见的溶酶体贮积病,系溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶(葡萄糖脑酰胺酶)缺乏,葡萄糖脑苷脂在巨噬细胞的溶酶体内大量贮积而引起的一种遗传代谢性疾病。本病发生在各种族中,在阿什凯纳兹(Ashke-nazic)犹太人中,患病率估计为1/(400~600)。全世界的人群患病率为1/(4万~6万)。

病因及发病机制

属常染色体隐性遗传。已发现100多个β-葡萄糖脑苷脂酶基因的突变位点,它们位于1号染色体的长臂上,其中最常见的突变位点有N370S、84GG、L444P、R463C、c.84-85insG、IVS2+lG→A、c.1263-1317del等。葡萄糖脑苷脂是细胞膜上鞘糖脂络合物分解的中间产物。葡萄糖脑苷脂酶催化葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺,当细胞溶酶体内缺乏β-葡萄糖脑苷脂酶,将导致葡萄糖脑苷脂在细胞溶酶体内大量贮积。巨噬细胞含丰富的鞘糖脂,而肝、脾和骨髓有许多巨噬细胞,因此,这些组织器官是好发部位。

脾的葡萄糖脑苷脂浓度高于正常的10~1000倍,肝和骨髓的浓度显著增高,血浆浓度约是正常的2倍。除糖脂外,血浆和组织中的酒石酸拮抗物磷酸盐5B(TRAP)、铁蛋白(ferritin)、血管紧张素转换酶(ACE)、己糖胺酶,溶酶体水解酶和甲壳丙醣酶也升高。有认为葡萄糖脑苷脂能活化巨噬细胞,使其释放细胞激酶引起炎症反应。Mizukami等发现葡萄糖脑苷脂酶缺乏的小鼠发生多系统炎症反应,许多器官和淋巴结有炎细胞浸润。鉴于患者血清TNF-αIL-1β升高,B细胞增殖,IgG增多,伴发γ病和多发性骨髓瘤的频率增高,有人提出B细胞慢性刺激学说。

临床症状

本病可见于任何年龄,根据是否有神经症状,临床分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。三型的共同表现为进行性肝脾和淋巴结肿大,贫血、血小板和白细胞减少,有出血倾向如淤点,骨病变可产生畸形,且常因梗死而发生骨局部疼痛,神经病变仅见于Ⅱ型和Ⅲ型。

  1. Ⅰ型(成人型或非神经病型) 约占本病的90%。几岁或十多岁时隐伏起病,缓慢发展,早期症状有软弱无力、轻微出血倾向和骨钝痛。皮肤表现为特征性的黄褐色斑(可能系含铁血黄素和黑素沉积所致),初发于暴露部位如面部,以后其他部位也可发生,表现为弥漫性或斑片状,胫前色素沉着可呈条纹状,或从膝延伸到足,持久存在,晚期皮肤增厚,色素加深。有些患者颧颊部可见充血性红斑。角膜两侧的球结膜有楔形黄褐色斑。骨病变较另两型常见,如骨梗死、髋部骨无菌性坏死、椎骨体受压等,可致骨骼畸形或胸腰脊柱萎陷。常有贫血,神经系统病变极少发生。患者寿命不受影响。
  2. Ⅱ型(婴儿型或急性神经病型) 约占本病的10%。常在出生后6个月内发病,尤其是2~3个月,大多数于2岁内死亡。本型的特征是神经系统病变,脑神经常受累。表现为颈强直、集合性斜视、角弓反张、肌张力增高、精神紧张和喉痉挛等。直觉逐渐消失,表情淡漠。往往死于呼吸道感染伴发喉肌痉挛、发绀和恶病质。肝脾明显肿大。多无特异性皮疹,但有些患儿于神经症状发生前有鱼鳞病或出生时为胶样婴儿。一般无血小板减少,骨病变偶尔发生。
  3. Ⅲ型(幼年型或幼年亚急性神经病型) 多于1岁内发病,死亡较晚,寿命可到10多岁。主要是中枢神经系统病变,表现为癫痫发作、精神迟钝等。骨病变常见,血小板减少同Ⅱ型,可有内脏受累。

实验室检查:血浆葡萄糖脑苷脂、铁蛋白、FCE、酸性磷酸(脂)酶、甲壳丙醣酶等浓度增高,血清IL-1P、IL-6、IL-10、M-CSF及血清TNF-a升高。血小板、白细胞和红细胞减少。甲壳丙醣酶来源于Gaucher细胞,其血浆浓度与机体Gaucher细胞的总量密切相关,因此,该酶可作为监控疾病进展和疗效的一个很好的指标。

组织病理

病变组织中有Gaucher细胞浸润。Gaucher细胞是一种溶酶体内贮积了大量葡萄糖脑苷脂而膨大的巨噬细胞,细胞体积大,直径20~100μm,有一个或多个核,核小居边,胞质淡染,类似带有条纹的起皱的丝绸,PAS染色阳性,脂肪染色淡染。表皮色素斑主要是表皮基底细胞层色素增多和真皮内含铁血黄素沉着。

诊断及鉴别

根据肝脾淋巴结肿大、骨病变、全血细胞减少和胸骨穿刺找到典型的Gaucher细胞可初步诊断。Gaucher细胞对Gaucher病不具特征性,因为所谓“假性Gaucher细胞”也能见于粒细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液病,所以确诊依赖于血白细胞或皮肤成纤维细胞培养中β-葡萄糖脑苷脂酶活性的测定(患者低于正常值20%,携带者<60%),而组织病理对本病的诊断不再成为必须。如有原因不明的脾肿大、病理性骨折、血浆酸性磷酸(脂)酶升高、X线片示骨质有Gaucher细胞浸润常提东本病。主要是与Niemann-Pick病鉴别。

预防及治疗

无特殊疗法。脾切除可减轻腹部膨胀,可试用于贫血和血小板减少。但是,脾切除的疗效不确定,它取决于骨髓被Gaucher细胞毁坏的程度。骨X线治疗能缓解骨痛。肝移植能消除组织中葡萄糖脑苷脂的沉积,其机制是微嵌合状态。酶补充治疗是目前治疗溶酶体贮积病最成功的方法,能逆转Gaucher病的系统症状,但对神经系统的并发症无效,且由于价格昂贵而受限。骨髓移植持续有效,因病死率高(20%~50%)而限制了其应用,若一旦成功就能阻断神经病变的发展。药物如OGT-918[N-丁脱氧野尻霉素(N-butyldeoxyjirimycin)]能延缓累积糖脂形成的速率。随着缺陷基因的确定,可用于产前诊断和筛选携带者。

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