马尔尼菲青霉病(马尔尼菲青霉菌感染)诊疗参考

马尔尼菲青霉病是由马尔尼菲青霉引起。主要累及单核-巨噬细胞系统,常引起全身广泛播散,病死率高,是一种重要的深部霉菌病。

马尔尼菲青霉是一种新发现的病原真菌。1956年Capponi等在越南研究野生动物疾病时,解剖3只自然死亡的中华竹鼠,发现其单核吞噬细胞系统有真菌病,分离出的真菌能感染实验小鼠。后经Segretain(1959年)研究证明此为一种新的青霉菌。本菌用当时越南Pasteur研究所主任Marneffei的名字命名。Segretain除证明该青霉能使田鼠和家鼠敏感外。他本人在给田鼠接种本菌时,因意外地扎伤自己的手指,于伤后的第9天,在受伤部位出现一小结节,继之发生淋巴管炎和腋淋巴结肿大。从手指结节中培养出马尔尼菲青霉,证明本菌可能为人类一种病原菌。17年后美国Disalvo等报道第1例自然感染的病例。患者因腹腔肿块而剖腹探查,发现脾大、梗死,并与大网膜粘连。切除的脾脏病理检查发现有直径9cm的一个结节,中央坏死化脓。取坏死物质作真菌培养,确定为马尔尼菲青霉。患者的脾和淋巴结基础病变为霍奇金病。此后病例报道越来越多。主要见于我国南部和东南亚地区。特别是泰国在AIDS患者及免疫障碍患者中很多见,我国也已陆续有发现。

病因及发病机制

马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)属真菌界、半知菌亚门、丝孢菌纲、丝孢目、青霉属、双轮青霉亚属,是一种双相型真菌。在组织中37℃培养时呈酵母相,于室温中培养时则为菌丝相。本菌具有青霉属特征的帚状枝,帚状枝双轮生,少数为单轮生,对称或不对称。最近对其核及微粒体核糖体DNA核苷酸序列分析,确定其与双轮生青霉亚属亲缘关系最密切。青霉有数百个品种,据说超过300种,自然界中几乎无处不有,而由青霉致病的报道虽有但极少见,这与其不适宜于人类体温条件下生长有关。在青霉家族中,目前只有马尔尼菲青霉具有温度双相性生长特性,对人类具较强的致病力。只要个体免疫系统有缺陷,它就乘虚而入,并在营养丰富的深部组织器官中生长、繁殖,尤其好在肺、肝等重要脏器中生长,并造成致命性损伤。本菌在人体内可引起组织细胞反应性增生。当机体免疫力低下时,可在组织细胞内大量繁殖,然因组织细胞膜的限制,细胞内菌体相互粘结呈桑葚状或葡萄状外观,菌体为圆形、椭圆形,形状大小一致,直径2μm。而游离于组织细胞外的菌则呈多形性,大小形态不一,直径1~8μm。有的为长形、粗细均匀、两头钝圆的腊肠状细胞,有的呈杆状或弧形,常有横隔将其分为两段。横隔主要见于腊肠状细胞,偶见于椭圆形细胞.圆形细胞则未见到。总之,桑葚状细胞团、腊肠状细胞和横隔是马尔尼菲青霉菌在组织中生长的重要形态学特征。

本病是散发感染,尚未见有家庭中相互传染的病例报道。个体易感性是发病的主要原因。本菌主要寄生于细胞内,主要靠细胞免疫清除病原。若细胞免疫缺陷则易感染发病,因此,本病常并发于AIDS患者。Doung1995年统计英文文献155例马尔尼菲青霉病,80%是免疫缺陷患者。非AIDS患者感染本菌最明显的起因是胸腺发育不良或萎缩。导致T细胞功能下降,增加其易感性。马尔尼菲青霉有明显嗜单核吞噬细胞系统倾向,无论由何处侵入都难逃脱单核吞噬细胞的吞噬,可能单核吞噬细胞具有相应的受体。但本菌似具有抗消化酶而能安然无恙地存活于吞噬细胞的胞质内,还可见其分裂繁殖相。一旦具有播散条件,首先向其靶器官单核吞噬细胞系统进犯。

症状表现

马尔尼菲青霉病常隐匿发病,潜伏期难以估计,临床上分为两型:局限性感染与全身系统性感染。

局限型马尔尼菲青霉病:原发病灶与真菌入侵门户有关。由于病原主要由呼吸道入侵,因此原发症状主要在肺,临床表现似肺结核,极易误诊。美国1973年和1984年先后报道的2例局限性感染,1例局限于肺,曾先后误诊为支气管炎、支气管扩张症、肺结核等。后因出现支气管胸膜瘘伴呼吸困难行左肺切除术,经真菌培养才确诊为马尔尼菲青霉病。另一例为霍奇金病患者,在切除的脾脏中发现一孤立的化脓灶,其坏死组织培养出马尔尼菲青霉菌。此外,马尔尼菲青霉的发现者Segretain在1959年也因实验中意外感染手指发生结节损害和腋窝淋巴结肿大。

进行性播散性马尔尼菲青霉病:本型起病急剧,像急性传染病。常为独立性疾病,不是在其他疾病基础上发生。多数患者发病前未用过糖皮质激素及广谱抗生素。其临床表现复杂,主要累及肺、肝、脾、消化道、骨关节、浅淋巴结、皮肤,也可累及扁桃体及口腔黏膜。其临床特点是:

1.全身发热、畏寒 均有不规则发热,反复发热持续时间较长。体温最高可达39~40℃。

2.呼吸系统病变 最常受累。国内外报道的病例中,多有肺部病变。我国20例中17例(85%)有肺部病变。广西医科大学报道的12例中,9例(75%)有呼吸系统症状。表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气紧,听诊呼吸音减弱,可闻及湿性啰音、捻发音、胸膜摩擦音。X线检查,见肺部炎症性病变,可见肺纹理增粗,肺门淋巴结肿大,肺部大片或多发性小片状浸润性病变,单发或多发性肺脓肿,可见液平面。也可为间质性肺炎、渗出性胸膜炎。但无论肺及肺门淋巴结均无钙化阴影。

3.消化系统病变 腹痛、腹泻、稀便或脓血便,多见于儿童患者,尤其是AIDS患儿。肝大、多发性肝脓肿也较常见。广西医科大学12例中,2例有腹痛、腹泻,7例肝大。B超检查3例有多发性肝脓肿。肝功能可受损,ALT增高。儿童患者脾大明显,并可有多发性脾梗死发生。

4.皮肤症状 皮肤损害是播散性马尔尼菲青霉病的临床特征。根据Supparatipinyo等的统计,71%(57/80)的患者出现皮肤损害,常成为播散性病例首先引起注意的体征。皮损常见于面部、躯干上部及上肢,皮损种类繁多,如丘疹、斑丘疹、结节、坏死性丘疹、传染性软疣样丘疹、痤疮样损害、毛囊炎、脓疱疮、脓肿及溃疡。有人认为坏死性丘疹为本病最特征性的表现,隆起于皮肤的丘疹中央发生坏死,坏死处凹陷呈脐窝状。皮损中容易查到马尔尼菲青霉,对临床诊断很有帮助。广西医科大学报道的12例中,8例有皮肤病变。主要表现为多发性皮肤深部脓肿、炎性丘疹、结节和脓疱等(图3-7-65)。

马尔尼菲青霉菌感染皮肤病症状图片

图3-7-65 面部多个脓肿,溃疡、结痂(编写者提供)

5.骨关节病变 多见。Jayanetra报道5例中2例有骨关节病变。广西医科大学12例中6例有骨关节病变。常受累的骨有额骨、锁骨、肱骨、肋骨、腓骨、髌骨、趾骨、胸腰椎骨。X线检查骨密度下降,呈虫噬状溶骨性破坏,有骨膜反应,也可能出现骨质增生、骨髓炎病变、骨关节病变。婴幼儿患者或AIDS很少并发此类病变。

6.心血管病变 泰国Jayanetra报道5例中1例有心包炎,广西医科大学12例中1例有心包积液。

7.血液系统病变 贫血是主要表现,国内外报道的病例均有不同程度的贫血。白细胞数常增高,中性粒细胞左移,血沉快。血清免疫球蛋白显示IgG和IgM下降,T细胞转化率及T细胞亚群检测,淋巴细胞刺激指数明显低于正常。NK细胞免疫功能低下。泰国Suppuratpinyo报道92例中,86例为HIV携带者,骨髓及血液涂片和培养可检出马尔尼菲青霉菌。血清免疫扩散、凝集、免疫荧光、ELISA检测结果,患者体内有马尔尼菲青霉抗体,但因本病主要为细胞免疫,且患者免疫功能低下时可不产生抗体反应,抗体检测意义不大。广西医科大学12例中,有5例用ELISA检测马尔尼菲青霉抗体,3例阳性,1例阴性,1例弱阳性,1例危重患儿阴性。

组织病理

根据病理组织改变,马尔尼菲青霉的识别要点:

  1. 菌体主要位于巨噬细胞内,Grocott染色菌体呈桑葚状;
  2. 菌体圆形或椭圆型,大小形态较规则;
  3. 少数腊肠细胞和胞内横隔。

诊断及鉴别

诊断

主要诊断依据有:

1.临床特征 具有消瘦、乏力、咳痰、咯血,皮肤多发性脓肿、炎性丘疹、结节,肝、脾大,浅表淋巴结肿大,明显贫血,白细胞数增高。X线检查肺部浸润性炎症、肺脓肿、胸膜炎、溶骨性骨质损害的患者应考虑本病,应做真菌检查。

2.真菌检查培养阳性即可确诊。根据马尔尼菲青霉在25℃及37℃不同的温度环境中培养产生双相性表现,即在25℃形成菌丝体,在37℃形成酵母细胞;在25℃培养其中可产生红色可溶性色素和裂殖前先形成横隔(图3-7-66,图3-7-67)。电镜下见帚状枝。37℃见圆形、椭圆形酵母细胞,有的细胞有横隔等特点。

图3-7-66 分泌物涂片见革兰染色阳性腊肠样菌体(×400)(编写者提供)

图3-7-67 真菌培养,中央灰色菌落,边缘有红色色素(编写者提供)

3.免疫学检查 免疫组化染色检测马尔尼菲青霉抗原。用已知抗原检查病人血清中的抗体,可作为诊断参考。

4.PCR确认系统 这是一种重要的诊断与鉴别诊断方法。从培养物中提取DNA即可用PCR技术鉴定马尔尼菲青霉。

鉴别诊断

本病应与下列疾病鉴别:

1.组织胞质菌病 临床症状、体征、组织病理均酷似,极易误诊。马尔尼菲青霉亦常侵犯单核吞噬细胞系统,除未发现侵犯神经及内分泌系统外,几乎广泛累及各种组织器官。其与组织胞菌不同的是在肺部不形成钙化病灶,且在肾上腺未引起明显病变。其鉴别要点见表3-7-7。

表3-7-7 马尔尼菲青霉病与组织胞质菌病鉴别

2.肺结核 马尔尼菲青霉病病变限于肺者,其临床表现及X线检查与肺结核相似,主要靠真菌学及组织病理学检查予以鉴别。

3.肺、肝脓肿 通过真菌学及组织病理学检查可以鉴别。

4.其他需要鉴别的病原体

(1)利什曼原虫:这种黑热病病原体也可引起吞噬细胞增生和有位于单核吞噬细胞内的倾向,大小形态似真菌;但利什曼原虫有核和杆状动基体,在常规HE染色切片中能见,但真菌特殊染色不上色。

(2)卡氏肺孢菌:大小与马尔尼菲青霉相似,主要局限于肺感染,不形成肉芽肿或化脓性病变,极少侵犯淋巴结。培养尚未成功。

治疗

(一)两性霉素B 50mg加10mL蒸馏水摇匀,再加入5%右旋糖酐使最后浓度低于0.01mg/mL,静脉滴注。一般先从小剂量开始,后逐渐加量,以减轻不良反应。注射局部常引起静脉炎,加肝素有预防静脉炎的作用。

(二)氟胞嘧啶(FC) 口服易吸收。本药易产生耐药性,故很少单独使用,与两性霉素B合用有协同作用。该药由肾排除,肾功能不良者慎用。

(三)唑类药物 如咪康唑、酮康唑、伊曲康唑,均有较好疗效。

以上药物对马尔尼菲青霉的作用,已有许多实验报道。Sekhon等(1992~1993年)体外实验,发现马尔尼菲青霉的酵母型比菌丝型对氟康唑和伊曲康唑更敏感,而菌丝型对两性霉素B和FC更敏感。Supparatpinyo等(1993~1994年)在实验及临床实践中发现马尔尼菲青霉对伊曲康唑、酮康唑、咪康唑和FC高度敏感,对两性霉素B中度敏感,而对氟康唑具有抗药性。临床实践发现氟康唑治疗失败率及复发率都较高。泰国报道治疗AIDS并发马尔尼菲青霉的经验为先用两性霉素B治疗2周,继之用伊曲康唑治疗6周,比较安全,无严重不良反应,效果也较好;但86%(12/14)患者停止治疗后复发,估计维持治疗时间半年以上可有较好疗效。广西医科大学治疗经验为:用2种以上抗真菌药联合治疗,临床症状控制、真菌检查转阴后可选用一种口服抗真菌药巩固治疗6~12个月。

马尔尼菲青霉病是可治之症,只要按早发现、早诊断、早治疗、药量足、疗程长的治疗原则,是完全可以治愈的。但由于发病隐匿,早期不为患者重视,极易误诊而延误治疗,致使病情危重而威胁生命。

马尔尼菲青霉为条件致病真菌,仅于免疫功能低下时易于感染致病。为此,增强体质,提高免疫功能是预防本病的关键。

目前已发现马尔尼菲青霉的主要中间宿主是竹鼠,在广西为银星竹鼠。如何控制这些中间宿主十分重要。

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