细胞色素b5还原酶
细胞色素b5还原酶（cytochrome b5 reductase，b5R）旧称高铁血红蛋白还原酶（NADH-methemoglobin reductase，MR），或黄递酶（NADH-diaphorase），红细胞中67%以上的高铁血红蛋白由NADH依赖的b5R催化还原。与其他遗传性红细胞酶病不同，b5R遗传缺乏纯合子临床症状不是溶血性贫血，而是高铁血红蛋白血症（methemoglobinemia），表现发绀。
临床表现
b5R缺乏症为常染色体隐性遗传，患者中近亲婚配家系占一定比例。根据基因突变型和临床表型主要分为两型。
Ⅰ型b5R缺乏症仅红细胞酶活力下降，纯合子表现发绀，平时无其他症状，运动和劳累后可出现气急。有些患者出现代偿性红细胞增多症，一般不影响寿命，女性孕期正常。杂合子平时无发绀，但可受到氧化性药物诱发而产生急性高铁血红蛋白血症，出现发绀。国内病例显示b5R缺陷杂合子合并另一种红细胞隐性遗传缺陷可以导致溶血或持续发绀。
Ⅱ型b5R缺乏症者所有细胞b5R活力均下降，不仅有发绀表现，还有神经系统损伤，表现为发育延迟，包括智力障碍、小头畸形、角弓反张、手足徐动症样运动、斜视、癫痫发作及痉挛性四肢轻瘫。患者预期寿命明显缩短，可在婴幼儿期死亡。
另有两例患者被定义为Ⅲ型b5R缺乏症，不仅红细胞缺乏酶活性，白细胞和血小板中酶活力也低下，但是没有神经系统症状。
诊断与鉴别诊断
首先排除心肺疾病和血红蛋白病，再进行b5R活力测定等项检测。
一、临床诊断
发绀为各型b5R缺乏症纯合子首诊表现，绝对多数自幼表现发绀，个别在青春期时出现。患者平时活动正常，在运动加剧时可出现疲劳、气喘，氧化性药物、毒物可加重症状。家系中b5R缺乏症杂合子平时无发绀，氧化性药物等氧化应激状态可诱使MetHb升高而致发绀。Ⅱ型b5R缺乏症除发绀外，还伴有神经系统病变，常见发育延迟、智力障碍、手足徐动症样运动、肌张力增高，少数患者有小头畸形、斜视、癫痫，个别报道有假两性体。低龄患儿可因病情加重而死亡。
二、实验诊断
主要诊断指标：①红细胞b5R活力测定：纯合子酶活力明显下降，杂合子酶活力约为正常值的50%。②血浆高铁血红蛋白（MetHb）浓度：正常值为小于15g/L。发绀患者MetHb明显增高。
其他诊断指标：①新鲜血液呈现深褐色。②轻度继发性红细胞增多、血红蛋白增高。③血红蛋白样本中MetHb在631nm（λmax）有特征吸收峰。④其他血细胞和体细胞b5R活力测定，用于诊断Ⅱ型b5R缺乏症。⑤b5R基因突变鉴定。
三、鉴别诊断
排查其他导致发绀的疾病，如心肺疾病、遗传性血红蛋白M病、硫化血红蛋白血症等。婴儿的b5R活力仅为正常成人的1/2，接触氧化性药物、毒物可致高铁血红蛋白血症而出现发绀，可做家系调查排除遗传因素。家系调查有助于检出合并其他类型红细胞遗传缺陷的b5R杂合子。
治疗
b5R缺乏症如果不影响生命活动一般无需治疗，发绀严重、气急甚至危及生命者应予药物治疗。①立即停用诱发、加重高铁血红蛋白血症的药物。②急救治疗：亚甲蓝1～2mg/kg静脉滴注或推注，或大剂量维生素C注射治疗以尽快降低MetHb含量。③维持治疗：口服维生素C、维生素B2可暂时减低MetHb含量、改善发绀，对Ⅱ型b5R缺乏症神经系统病症无效。
乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）广泛存在于神经系统和肌肉组织，催化神经介质乙酰胆碱的水解反应。AchE在红细胞中为膜绑酶，功能尚不明确，但有报告与溶血有关，ICSH推荐检测红细胞酶病中包括AchE。
随着红细胞成熟过程发展，AchE会逐渐减少，在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）红细胞AchE明显减少或缺失。文献报告一例10岁男童溶血发病初期酸溶血阴性，红细胞AchE活力正常，甲强龙冲击疗法治疗无效，一年后复查酸溶血试验阳性，红细胞AchE活力下降，表明AchE参与PNH溶血等病理过程。
尿卟啉原Ⅲ合酶
尿卟啉原Ⅲ合酶（uroporphyrinogenⅢsynthase，UROS，EC 4. 2. 1. 75）又名尿卟啉原Ⅲ同合酶（uroporphyrinogenⅢcosynthase，UⅢC），红细胞UROS遗传缺陷可以引起先天性红细胞生成性卟啉症（congenital erythropoietic porphyria，CEP），属于卟啉病。卟啉病是一组卟啉或其前体在体内蓄积而导致的疾病，有12种类型之多，主要临床表现有皮肤光敏损伤、神经精神病变和急腹痛三大症候群。卟啉病中的CEP明确可伴发溶血性贫血。
发病机制
尿卟啉原Ⅲ合酶（UROS）催化羟甲基胆色烷转化生成尿卟啉原Ⅲ，而尿卟啉原Ⅲ是细胞内所有四吡咯化合物包括血红素、叶绿素和胆色素类的前体物质。UROS缺乏使尿卟啉原Ⅲ合成受阻，具有光敏性质的上游卟啉代谢产物蓄积，受光能激发后产生氧游离基而损伤组织，特别是皮肤光敏损伤。血红素合成受阻、红系无效生成增多，过量卟啉使红细胞渗透脆性增加而破裂，导致慢性溶血性贫血。
临床表现
先天性红细胞生成性卟啉症（CEP）为常染色体隐性遗传的罕见病，又名Gunther病，多在婴幼儿期发病，主要表现为皮肤损害和溶血性贫血。暴露皮肤出现皮损，口腔黏膜出现红斑，尿液呈现粉红色，眼部病变包括结膜炎、角膜瘢痕等，成年人可出现严重骨质溶解、肢端变形。溶血性贫血多为轻至中度，有脾肿大，偶有肝大。患者常因累及多系统而使寿命缩短。
诊断与鉴别诊断
- 首诊症状为光敏性皮肤损伤、粉色尿和红牙。
- 红细胞超高含量的尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ可与其他类型的卟啉病区别，红系细胞在紫外线灯下呈现红荧光。
- 粉色尿中大量尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ，以尿卟啉Ⅰ为主。粪中仅含大量粪卟啉Ⅰ。
- 纯合子UROS活力为正常对照的0～40%，携带者酶活力约为50%。
- 有溶血性贫血指征，此项可与其他类型卟啉病区别。
治疗与预防
尚无有效药物治疗方法。①避免日晒、穿保护性衣服、涂抹氧化锌类软膏护肤。②皮肤破损后注意防治感染，以减少瘢痕和变形。③重度贫血需输血治疗，以纠正贫血、减少卟啉中间产物生成。脾切除能改善溶血性贫血症状。④骨髓移植已有成功病例报告，可以纠正临床症状。
（李津婴）
