生物素缺乏症(维生素H、维生素B7缺乏)

生物素又名维生素H及维生素B7

病因及发病机制

生物素广泛存在于天然食物中,而酵母、蛋黄、肝脏、一些蔬菜、豆类和坚果中生物素含量相对较高,但生物素大多与蛋白质结合,胃肠中几种消化酶能水解生物素结合蛋白,形成生物酰基肽,后者被生物素酶进一步水解成生物素而被吸收,人体肠道内细菌能产生生物素,故罕见缺乏。

引起生物素缺乏的原因是:应用广谱抗生素,合成生物素的细菌受抑制;短肠综合征及其他肠道吸收不良性疾病;胃酸缺乏会减少生物素吸收;长期静脉给予不含生物素营养物质的患者;生蛋清中含抗生物素蛋白即亲和素,能与生物素非常牢固地结合而不被吸收,导致生物素效价下降或失活,长期大量进食生蛋清者可致生物素缺乏;抗惊厥药(扑痫酮和卡马西平)抑制生物素吸收和增加生物素代谢物排泄;苯巴比妥、苯妥英、卡马西平从生物素酶置换出生物素,从而影响生物素的血浆转运、肾调节和细胞摄取,抗惊厥药治疗期间,血浆生物素浓度降低;硫辛酸和生物素结构相似,在肠和细胞摄取中存在潜在的竞争;怀孕和哺乳期妇女生物素需要量增加。以上诸因素均可造成生物素缺乏。

生物素酶缺乏是先天性代谢缺陷病,呈常染色体隐性遗传,生物素酶活性降低,一方面不能水解生物酰基肽,影响生物素吸收;另一方面不能很好地循环利用羧化酶降解后释放的生物素,大量生物素从尿中排泄,导致生物素缺乏,故生物素酶缺乏的儿童有与生物素缺乏相似的临床症状。

羧化酶缺乏是罕见的先天性代谢缺陷病,患者生物素依赖性羧化酶活性降低,可为单一某种羧化酶缺乏,如丙酰辅酶A羧化酶缺乏;或多种羧化酶同时缺乏,是全羧化酶合成酶缺陷,编码全羧化酶合成酶的基因发生突变,导致酶与生物素亲和力降低;或生物素肠吸收异常,引起生物素缺乏的症状。

生物素作为许多羧化酶的辅因子在代谢中发生作用,在哺乳动物生物素是4种羧化酶共价键结合的辅酶,其中:①乙酰辅酶A羧化酶存在于线粒体与胞质中,有α、β两种形式,都催化碳酸氢盐,并与乙酰辅酶A结合形成丙二酰辅酶A,它是脂肪酸合成底物,α形式调节胞质脂肪酸的合成,β形式调节线粒体中脂肪酸的氧化,亦是生物素的储存形式,因而乙酰辅酶A羧化酶缺乏可导致长链脂肪酸包括多不饱和脂肪酸合成异常、前列腺素和相关物质代谢障碍;②丙酮酸羧化酶催化丙酮酸形成草酰乙酸,是三羧酸循环的一个中间过程,是糖异生的关键酶,其缺乏可引起乳酸积聚;③丙酰辅酶A羧化酶催化丙酰辅酶A的羧化,形成D-甲酰丙二酸辅酶A,在异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、胆固醇侧链和奇数脂肪酸的代谢中催化重要反应;④β-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶在亮氨酸代谢中催化重要反应。生物素缺乏使羧化酶活性降低,底物分流到旁路途径。生物素也影响mRNA合成,还在转录后水平影响一些蛋白质的合成,对维持正常的细胞周期(如分裂)必不可少,也是合成尼克酸所必需。它的缺乏必将引起脂肪酸、糖、氨基酸、蛋白质、有机酸(如乳酸)代谢和能量合成障碍,肉碱消耗增加,因代谢紊乱而引起神经、皮肤损害等一系列症状。

临床症状

生物素缺乏的临床表现随病因不同而表现有所差异,皮肤损害有鳞屑状皮疹(脂溢性)和红色皮疹(湿疹样),有些病例皮疹环绕眼、鼻、口,类似肠病性肢端皮炎,亦可有色素变浅,蜡样苍白和泛发性脓庖性银屑病样皮疹,可伴脱发(尤其是眼周脱毛),毛发稀疏和毛发退色,亦见口角炎、结膜炎、角膜炎、角膜溃疡和会阴炎。

患者可出现器质性酸中毒,如丙酮酸中毒、乳酸堆积,有机酸尿症。

神经系统有肌张力减退、易激惹、冷漠、失眠、共济失调、惊厥、癫痫发作、抑郁、嗜睡、幻觉、肢体感觉异常、痉挛性或瘫痪性步态、神经性耳聋和视神经萎缩。

其他有厌食、生长滞缓、生殖能力低下,一些患者因细胞免疫和体液免疫功能低下而合并念珠菌感染。

生物素酶缺乏者首次出现症状的年龄在出生后1周到1岁之间。Wolf根据血清生物素酶活性将患者分为生物素酶严重缺乏者(低于正常人平均值的10%)和生物素酶部分缺乏者(为正常人的10%~30%)。后者可于成年后发病,甚至终生不发病。

Wolf把多种羧化酶缺乏分为两类:

  1. 新生儿型在出生后几天就出现以单独羧化酶缺乏为特征的临床症状,可因严重酸中毒而夭折;
  2. 晚发型于出生后3~6个月发病。

实验室检查:尿中生物素及其代谢产物浓度显著降低;淋巴细胞体外培养用与不用生物素孵育液温育后的羧化酶活性之比,即淋巴细胞羧化酶活性指数,若该指数增高,提示有生物素缺乏;尿中乳酸、3-羟基丙酸、2-甲基柠檬酸、3-羟基异戊酸、3-羟基巴豆酰基甘氨酸排泄量增加;血清生物素酶缺乏者血清生物素酶活性降低[正常活性值为5.8±0.9nmol/(mL-min)],测定培养的羊水细胞中生物素酶活性可作为产前诊断。

羊水细胞中丙酰辅酶A羧化酶活性降低或羊水中柠檬酸甲酯浓度升高,可作为该酶缺乏的产前诊断。

严重者特别是先天代谢缺陷病人,如新生儿型羧化酶缺乏,有严重代谢性酸中毒症状者,若不能早期诊断,及时进行有效治疗,可导致死亡。

诊断:应了解和熟悉生物素缺乏的病因,对有皮损、神经系统症状和酸中毒等临床表现的病人作进一步实验室检查,并试以生物素治疗来作出最后诊断。

预防及治疗

纠正生物素缺乏原因,如不吃生蛋清;治疗引起生物素缺乏的一些疾病,供给富含B族生物素的食物,患者可每日服用添加60μg生物素的多种维生素制剂,成人在3周内即可治愈,补充左旋肉碱、中链脂肪酸等有助于纠正代谢紊乱。每日给予5~20mg生物素能治疗儿童严重生物素酶缺乏,少数高达40mg/d,皮损可迅速消退生,神经系统症状可持续存在,并必须终生治疗。

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