感染性疾病与弥散性血管内凝血

感染是DIC最常见的原因,约占DIC病例总数的2/3(Wilson)。诱发DIC的感染性疾病可以包括细菌、病毒(流行性感冒、流行性出血热)、寄生虫(疟疾、锥虫病)、立克次体(斑疹伤寒)等感染。

据文献报道DIC患者中40%~50%有G-或G+菌全身感染。全身感染诱发DIC患者中,约70%有明显的出血(包括黏膜或者皮肤出血),这可能与全身感染容易并发肝及肾功能障碍有关。在明确记载有止血功能异常的患者中,约60%出现肠胃道出血。显然,上述统计数字受制于临床资料的采集,DIC的临床与实验室诊断方法及患者基础疾病等因素的影响。然而在总体上为临床医师提供了某些粗略的信息。

由全身感染诱发DIC的典型例子将以脑膜炎双球菌感染为代表。休克、菌血症、皮肤紫癜、瘀斑,DIC实验室指标全部阳性,尸检显示肾上腺皮质、肾皮质及其他器官的小血管内血栓形成。肾上腺皮质瘀斑尤为明显。这一系列表现构成典型的沃-弗综合征(Waterhouse- Fridericksen沃特豪斯-弗里德里森综合征)。这是一种严重的脑膜炎双球菌感染,预示凶险。

此外,铜绿假单胞杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、梭状芽胞杆菌等感染同样可以引起严重的DIC。当然内毒素释放可以损伤血管内皮细胞,活化血管内凝血机制,而休克、低氧血症、代谢性酸中毒将进一步引起其他细胞促凝物质的生成。值得注意的是基础疾病,例如红斑狼疮可以使一次普通的感染诱发DIC。

无脾患者,无论因先天缺陷、手术切除或者镰刀状细胞贫血性脾萎缩,可以毫无先兆暴发严重感染,随即诱发DIC。病情严重,休克、急性肾衰竭、广泛的皮肤出血等临床表现类似华弗综合征。可能致病菌常为肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌等。患者可以在发病数小时内死亡。即使给脾切除患者常规注射肺炎球菌苗进行预防也无济于事。

近年来的研究工作显示内毒素(LPS)可以直接激活FⅫ。也可以因损伤血管内皮细胞,通过“接触”激活FⅫ。感染性颗粒可以促使血小板活化,继而为FⅫ提供接触激活的表面。FⅫ被接触激活,促使激肽生成,在低血压的发展过程中起着重要的作用。然而,在由全身感染消耗性凝血病(DIC)的促凝机制方面,接触激活系统起的作用很小。对狒狒进行实验性研究,发现即使接触系统被封闭,全身感染仍然可以诱发DIC。另一方面,LPS的促凝作用使蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)等水平在全身感染时下降。概括地说,DIC是由于止血功能严重失衡所致,促凝活性增强(TF活化促使凝血酶生成),而抗凝活性减弱(PC、PS、ATⅢ水平降低)。此外,活化PC(APC)水平下降可能使纤溶酶原活化物抑制剂(PAI- 1)相继增多,结果使纤溶作用进一步被削弱,血栓易于形成。

LPS可以激活单核细胞与巨噬细胞生成释放TNF与IL- 1。IFN也可以刺激内皮细胞生成IL- 1,并影响内皮表达促凝活性。LPS还可以激活血小板、单核细胞、内皮细胞等生成血小板活化因子(PAF)。IL- 1也能刺激内皮细胞释放PAF。后者将诱发血小板聚集血管通透性增加。于是形成一种复杂的瀑布反应。多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、血管内皮细胞等在LPS刺激下,释放多种介质。细胞与细胞之间、介质与介质之间相互影响,引发各种生物效应。由此可见,全身感染诱发DIC确实是一个复杂的过程。

然而,特别需要注意,全身感染患者可以有血小板减少、部分凝血活酶生成时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)延长、FDP- fdp增多,但并非DIC。举例说明:全身感染可伴有严重血小板减少症,而无DIC。这可能由于外周消耗增加,如感染诱发血小板相关抗体的生成,血小板被加速清除,血小板被脾扣押,血小板和白细胞、内皮细胞相黏附等。血小板减少也可能因感染引起骨髓抑制,并非DIC所致,非DIC的全身感染患者同样可有相当低的血小板计数。因此单纯血小板减少症以及血小板的减少程度都不足以诊断DIC,据文献记载约75%全身感染患者,可有FDP- fdp增多但并不存在低纤维蛋白原血症,患者虽然不能排除DIC,但是尚不能诊断为DIC。这可能是由于急性期炎症反应使肝脏合成纤维蛋白原增多,以及血管外的纤维蛋白沉积和溶解使FDPs渗入血管内产生阳性实验结果,故不能诊断为血管内弥散性纤维蛋白沉积及溶解(DIC)。但是全身感染患者的DIC常不伴低纤维蛋白原血症。若患者血小板减少,而纤维蛋白原水平正常,6~8小时重复检验有明显降低,且DIC诊断指标多项皆阳性,结合临床能判断血管内有纤维蛋白沉积和溶解,即能诊断为DIC。严格来说,全身感染患者的DIC诊断必然包括血小板减少及低或无纤维蛋白原血症。

Oppenheimer(1976)报道28例严重感染患者,其中30%有实验室凝血试验异常结果,93%有血小板减少症,但无一例出血。Kreige(1980)报道612 例G-菌全身感染,其中只有4例DIC出血。另有文献记载35例全身感染并发DIC,其中只一例死于出血,尽管应用肝素有可能纠正某些实验室检测的异常结果,但对预后和死亡率没有影响。

治疗:全身感染诱发DIC时,关键在于对于原发病要不失时机地进行有效治疗。DIC本身无特殊治疗。输注血小板浓缩剂应尽可能地保守,因为颅内出血发生率很低,只发生在伴有皮肤黏膜出血的患者,由于血小板消耗增多致使血小板减少,替代性输注血小板在全身感染患者很少能使血小板数上升。故血小板输注只用于伴有临床出血症状者。

全身感染性DIC仅少数情况下有指征采用肝素,例如高凝期或明显的栓塞症,加用肝素治疗可能有效。输血错误、暴发性紫癜、为了抑制凝血酶的生成,肝素需足量。伴有肝功能衰竭时凝血因子生成减少,肝素应慎用。抗血小板药物未能证实疗效。

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