安德森-法布里病(糖脂沉积病、Fabry病)

安德森-法布里病(Anderson-Fabry disease)又称糖脂沉积病、Fabry病(Fabry disease)、α-GalA缺乏症,是由于α-半乳糖苷酶A(α-GalA)先天性缺乏而引起的一种糖(神经)鞘酯(glycosphingolipids)代谢异常性疾病。其主要临床表现是严重的疼痛性神经病变,肾、心血管和脑血管功能异常以及弥漫性躯体性血管角化瘤。本病首次由Johannes Fabry和William Anderson于1898年分别独立报道。为一罕见疾病,男性估计患病率为1/(4万~6万)。

病因及发病机制

属X连锁隐性遗传,患者几乎均为男性,女性是杂合子携带者,少数可有轻度症状。α-GalA为溶酶体水解酶,能分解含α-D-半乳糖基的脂质,该酶缺乏时可导致糖(神经)鞘酯如神经酰胺已三糖苷(globotriao-sylceramide,Gb3)、二半乳糖基神经酰胺(digalactosyl ceramide)、血型B和B1及P1糖3日等进行性沉积在内脏组织、神经系统、皮肤和体液中,尤其是沉积在血管内皮、外膜细胞和平滑肌细胞的溶酶体内及胞质中。α-GalA的基因位于X染色体长臂上(Xq22.1),有7个外显子,至今已发现该基因有400多个突变位点与本病发生有关。进行性血管内糖(神经)鞘酯贮积,在男性患者会引起局部缺血和梗死,产生本病的主要表现。由于血型B物质的贮积,所以B或AB血型的男性患者病情更重。已知Gb3贮积会影响各种类型的细胞,但其确切的发病机制仍不清楚。

临床症状

皮肤病变多于成年前出现。皮疹的大小和数目随着年龄的增长而增多和增大,表现为针尖至数毫米大的暗红色或蓝黑色毛细血管扩张性斑点或丘疹,粗看类似紫癜,玻片压之不退色,表面多无明显角化,而在某些较大和较老的皮疹顶端常有轻度的角化过度,但无其他类型的血管角化瘤那样显著。皮疹数目不一,分布倾向对称,好发于脐和膝之间的皮肤即所谓泳衣区域(bathing suit area),而以髋部、大腿、臀、脐周、下腹、阴囊、阴茎、腋窝、耳、口唇等最为常见,唇部皮疹较小,有时呈线状,主要位于下唇中线。皮疹也可发生在身体任何部位包括口腔黏膜,口周可有毛细血管扩张。有些患者皮疹很少,甚至没有,但也可成群出现。轻者皮疹可仅局限于某几处如大腿、阴囊或脐周,重者可遍及全身。患者皮肤多显干燥、松弛、少汗或无汗,头发稀疏。

眼病变多为无症状的浅表性角膜营养不良(角膜环状混浊)和晶体混浊,类似于氯喹引起的角膜病变,具有诊断价值,杂合子女性90%有角膜病变,但视力不受影响。结膜和视网膜血管常扩张、弯曲(系全身血管受累的结果),上眼睑可有水肿。耳病变主要是神经性耳聋,发生率较高。

上肢可有难以忍受的灼痛和刺痛,呈阵发性发作,持续数分钟至数天。开始在手指,而后放射到上肢近端,可自然发生或因运动、疲劳、情绪紧张、温度和湿度的迅速变化而诱发,高举上肢即获改善。但较少累及下肢,若发生在下肢,多在足趾,将足冷却,症状可改善。这种指(趾)皮肤发作性疼痛(痛性肢端感觉异常)具有一定特征,又称Fabry危象或(周期性)疼痛危象。它多始发于5~15岁的患儿,见于90%的男性和不到10%的女性,20~40岁的患者较少发生。腹或胁腹也可出现阵发性疼痛,类似阑尾炎或肾绞痛。晚期可发生血管舒缩功能紊乱(可能与自主神经系统受累有关),手呈蓝色或白色,也可四肢潮红。末节指关节常有轻度关节炎。

随着年龄的增长,血管系统进行性受累可产生许多病症。疾病早期,因侵及肾小球血管,尿沉渣中有管型、红细胞和特征性双折光的马耳他十字形(Maltese crosses)脂质包涵体。到10~40岁,有蛋白尿和等渗尿,肾功能逐渐恶化,并出现氮质血症。心血管受累时有高血压、左心室肥大、心绞痛、心肌局部缺血或梗死及心脏衰竭,二尖瓣功能不全是最常见的瓣膜病变,心电图和超声心动图多有异常。脑血管受累常呈多灶性小血管病变,也可有血栓形成、基底动脉局部缺血和动脉瘤等。其他异常有慢性支气管炎和呼吸困难,小腿淋巴水肿,但无低蛋白血症,偶有腹泻、骨质疏松、生长迟缓及青春期延长。尿毒症或心、脑血管病变可导致死亡,在血液透析或肾移植前,男性患者的平均死亡年龄是41岁。

杂合子女性症状轻微,可有不同程度的异常表现,最多见的是角膜和晶体混浊,皮疹极轻,其他内脏损害也很轻微,但仍有可能死于心血管-肾综合征。

实验室检查:血浆、尿液、白细胞和培养的皮肤成纤维细胞中α-GalA活性缺乏或低下,而该酶底物酰基鞘鞍醇三己糖浓度增高。尿液中有蛋白、管型、红细胞和双折光的马耳他十字形脂质包涵体。

组织病理

光学显微镜下示真皮上部毛细血管和小血管扩张,血管内充满血细胞,其上表皮变薄,可有轻度的角化过度,表皮可向下增殖包裹着扩张的血管。偶尔在毛细血管腔内有纤维蛋白性血栓。本病特征是在毛细血管、小动脉和小静脉的管壁中有肿胀的空泡化内皮细胞。在冰冻切片上,用偏振光显微镜可见皮肤小血管的内膜和中膜内有双折光性的糖脂质。电子显微镜下,在真皮血管的内皮细胞和平滑肌细胞、外膜细胞和神经周细胞、竖毛肌细胞和巨噬细胞内可见电子致密的层片状结构的胞质包涵体(zebra小体),这种包涵体也可见于临床上无血管扩张的成人患者皮肤、婴儿患者的外观正常皮肤、少汗患者的外泌汗腺及脱髓鞘的神经纤维内。

诊断及鉴别

依据男性患者有痛性肢端感觉异常、出汗减少或无汗、弥漫性躯体性血管角化瘤以及角膜和晶体混浊等可拟诊,结合组织病理及白细胞、血浆或皮肤成纤维细胞中α-GalA活性缺乏或低下可确诊。弥漫性躯体性血管角化瘤和出汗减少或无汗是本病的重要线索。但对杂合子女性携带者的诊断需做基因分析。需鉴别的疾病有风湿热、红斑肢痛病、神经官能症、药物(如氯喹、乙胺碘呋酮)中毒等;血管角化瘤的皮疹需与紫癜、匐行性血管瘤、阴囊血管角化瘤、局限性血管角化瘤和Mibelli血管角化瘤等鉴别;通过白细胞和皮肤成纤维细胞中酶活性的测定可与其他伴有弥漫性躯体性血管角化瘤的溶酶体贮积病鉴别。

预防及治疗

疼痛可用苯妥英和卡马西平,单用一种或二药合用。血管角化瘤用激光治疗。早期给予抗血小板药如阿司匹林能减轻脑血管血栓形成或栓塞。尿毒症做血液透析或肾移植,心脏衰竭可做心脏移植。用重组α-GalA进行酶替代治疗能使症状缓解,减少Gb3在血管内皮细胞以及心、肾和皮肤细胞内的贮积,改善肾、心和脑血管的功能,减少腹痛,提高生活质量。

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