阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

阵发性睡眠性血红蛋白尿(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria、PNH)是一种获得性红细胞本身缺陷引起的溶血病,同时伴造血功能不足,血管内溶血和静脉血栓。1866年报道首例,曾用名为马尔基亚法瓦-米凯利综合征(Marchialfava-Micheli syndrome),临床以间歇性发作性夜间血红蛋白尿为特征。1952年我国改称为阵发性睡眠性血红蛋白尿,实际上发作不一定与睡眠有关。

病因及发病机制

阵发性睡眠性血红蛋白尿发病主要是造血干细胞基因的获得性、克隆性突变,导致红细胞膜上的糖化磷脂酰肌醇(glycosyl-phosphotidylinositol,GPI)合成障碍而减少,与GPI联结的GPI锚固蛋白(GPI-anchored protein),包括补体调节蛋白(complement regulating protein CRP)也因而缺乏。基因突变的原因不甚了解,可能与化学物质、放射线、病毒感染有关。

GPI在细胞内浆网中合成,受X染色体22.1上的磷脂酰肌醇聚糖(phosphotidvlinositol glycan,PIG)基因调控,相关的PIG-A基因突变,导致N乙酰葡糖胺不能与肌醇磷酯结合,而不能产生GPI。CRP可将经常存在的补体激活过程控制在一个合理水平,保护细胞免遭过度破坏。PNH病人由于膜上缺乏GPI,上述CRP也随之不足,膜上补体激活,特别是替代途径的激活失控,致使红细胞对补体敏感,产生溶解而遭破坏。同时因造血功能衰竭,克隆性突变的造血骨髓干细胞得以扩张,这就是PNH双重发病学说。

临床症状

阵发性睡眠性血红蛋白尿多见于青年人,起病隐匿,60%的病人首发症状为贫血,血管内长期溶血可使皮肤中含铁血黄素沉着,皮肤苍白,并混有暗褐色成分;3/4病人会出现血红蛋白尿,多于早晨或白昼醒后见尿呈红色或棕色,间歇性不定期发生,发作时伴乏力,胸骨后、腰、腹部疼痛,发冷发热;1/3病人有出血;血栓形成者皮肤出现红色斑块,逐渐变为出血性大疱,活检时可有血管栓塞,肝静脉血栓形成、脑血栓、心肌梗死、肠梗死和出血,肺高压症,肾功能受损,其他有肝脾大、黄疸、吞咽疼痛、头痛、眼痛和阳痿。易发生呼吸系统与泌尿系统感染。

阵发性睡眠性血红蛋白尿与再生障碍综合征可同时存在,或相互转化,出现骨髓功能减退。

实验室检查:有贫血、白细胞减少,血清铁、铁饱和度、铁蛋白值下降,总铁结合力升高。发作时尿中可检出蛋白、血红蛋白、血红蛋白管型,隐血试验和含铁血黄素试验阳性。糖水溶血试验、酸溶血试验(Ham试验)、蛇毒因子溶血试验等阳性。骨髓检查,红系列增生活跃,骨髓涂片上见病态造血。

诊断及鉴别

阵发性睡眠性血红蛋白尿临床表现,且具下列两项之一者即可确诊:

  1. Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿隐血(或含铁血黄素)试验中有两项阳性者,或一项2次以上阳性,有肯定的溶血证据,并排除其他溶血病者;
  2. CD39阴性细胞增多者。

主要与其他溶血性疾病鉴别,还应与全血细胞性贫血、骨髓增生异常综合征、巨幼红细胞贫血、红白血病、骨髓纤维化、白血病、淋巴瘤和遗传性幼红细胞多核症鉴别。

治疗

由于阵发性睡眠性血红蛋白尿难以根治,支持与对症治疗是主要手段。

可试用糖皮质激素、维生素E、硒制剂、低分子右旋糖酐、氯喹、阿魏酸钠治疗,亦可用治疗再生障碍性贫血时使用的免疫抑制剂。

严重贫血时输入洗涤红细胞、冰冻红细胞或压积红细胞,补充叶酸,也可给予达那唑600~800mg/d,补铁有时会加重溶血,故应以小剂量开始或补铁前适量输血,以减轻补铁引起的溶血作用。

及时处理并发症,如感染、出血、血栓形成。

新的治疗方法有基因治疗、细胞表面工程改造技术,改造病人造血细胞,使之正常化。

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