多发性内分泌腺瘤

多发性内分泌腺瘤(Multiple Endocrine Neoplasia、MEN)又称多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine adenomatosis,MEA)或多发性内分泌腺瘤综合征,是指多个内分泌腺体先后或同时发生增生或肿瘤,产生过多的激素或激素样生物活性物质而引起的临床综合征。本病分两型:

  1. MEN1型又称维纳综合征(Werner syndrome),发病率(0.02~0.2)/1000;
  2. MEN2型,发病率(0.01~0.1)/1000;MEN2再分MEN2a赛普勒综合征(Sipple sydrcme)和MEN2b多发性黏膜神经瘤综合征两亚型。

病因及发病机制

属常染色体显性遗传,有明显的家族性发病倾向。MEN1的相关基因位于染色体11q13,是一种抑癌基因,发病是该位点的等位基因突变所致。本型约10%的散发病例系由de nove基因突变引起。MEN2的相关基因定位在染色体10q11.2,是编码酪氨酸激酶的原癌基因RET,是MEN2的决定性基因,因基因突变导致MEN2发病。

MEN肿瘤组织具有APUD肿瘤的特点,能分泌多肽类激素和生物活性胺类物质,产生复杂的临床症候群。

临床症状

MEN1型多发生于30~50岁的中年人,10岁前十分少见,两性发病无明显差异。受累的内分泌腺主要有:

  1. 甲状旁腺(80%以上),主要表现为甲状旁腺功能亢进,有高钙血症。
  2. 胰岛肿瘤(约80%),有胃泌素瘤、胰岛素瘤和胰高糖素瘤,前者可产生顽固性消化性溃疡,有腹痛、腹挥、恶心、呕吐等消化道症状。后两者可引起低血糖或高血糖。
  3. 垂体腺瘤(50%~60%),多为泌乳素瘤,其次为生长激素瘤,ACTH瘤则少见,可引起相应的症状。
  4. 肾上腺皮质腺瘤或增生(约40%),可产生Cushing综合征的症状。

该型的皮肤病变有面部多发性血管纤维瘤,系真皮上部纤维和血管增生所致,表现为肤色或淡红色丘疹,丘疹较结节性硬化的小,数量也更少。其他异常有胶原瘤、脂肪瘤、多发性牙龈丘疹等。皮肤色素改变主要是咖啡斑(café au lait spots)和碎纸(confetti)样色素减退。

MEN2a型累及的内分泌腺主要是甲状腺(80%~100%),表现为髓样癌或C细胞增生;其次是嗜铬细胞瘤(70%以上),多为双侧性;甲状旁腺增生或腺瘤的发生率为40%~80%,但多数患者血钙和PTH正常。皮肤症状有瘙痒,肩胛区出现色素沉着和角化过度。已有家族性皮肤苔藓淀粉样变报道,该病罕见,系常染色体显性遗传,皮疹好发于肩胛部。

MEN2b型主要病变有:

  1. 黏膜神经瘤,发生率为100%,常于婴儿期起病,好发于舌表面和唇黏膜,可形成特征性的粗舌和隆唇,也可发生于眼睑、口腔和鼻咽黏膜;
  2. 肠神经节瘤病,发生率>40%;
  3. 甲状腺髓样癌,发生率近100%,多在青少年期发病;
  4. Marfan样体形(Marfanoid habitus)发生率约75%,表现为四肢长、指(趾)细长、关节松弛、胸廓凹陷或鸡胸等;
  5. 嗜铬细胞瘤,发生率为50%;
  6. 甲状旁腺功能亢进的发生率<5%。

诊断、治疗

根据临床表现、相关的内分泌检查、实验室检测以及影像学检查可作出诊断。MEN1型多有甲状旁腺功能亢进(患者血钙增高)和胰岛肿瘤(尤其是胃泌素)。MEN2a型的RET原癌基因检测是早期诊断的金标准;也可测定血浆降钙素,如其基础值<200pg/mL,激发后>300pg/mL,或基础值<300~600pg/mL,激发后增高5倍者,可诊断。该试验无假阳性。

MEN2b型的组织病理有特征性,RET原癌基因检测有助于早期诊断。

治疗:手术切除肿瘤。

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