发育不良痣

本病1978年由Clark首先报道,倾向于家族发病。同年Lynch等称其为家族性非典型性多发痣-黑素瘤综合征(femilial atypical multiple mole-melanoma syndrome),又称Clark痣(Clark nevus)、非典型痣(atypical mole)、B-K痣综合征(B-K mole syndrome,根据B家族及K家族命名)及发育不良痣综合征(dysplastic nevus syndrome)。从提出发育不良痣综合征(家族性非典型多样性痣样黑素瘤)和发育不良痣以来,对其的争议就不断。争议的焦点主要在于其命名法、明确的组织病理学标准和是否复发。问题是并不是临床上所有不典型的痣都是发育不良的,同样,组织学发育不良的特征也偶见于临床上典型的普通痣。

发育不良痣综合征的临床重要性在于该病具有发展为恶性黑素瘤的可能性。发育不良痣和家族性黑素瘤并发,原来称之为“B-K痣综合征”,是来源于两个家系的病例而命名的,也有人将其称为家族性非典型性多发性痣样黑素瘤综合征或FAMMM综合征,在众多名称中,发育不良痣综合征是被广泛认可的。该综合征临床上发生了大量不典型的痣,并具有发育不良的组织学表现,同时黑素瘤的发病率增加。孤立的发育不良痣和恶性黑素瘤间的关系还不明了,故发育不良痣产生了多种分类方法,表中D2组患者全部发生了黑素瘤。

发育不良痣的分级(DMN)

发育不良痣的分级(DMN)

*:原型的最低标准还没量化,经典表现为临床上逐渐增多的典型和不典型痣其中的一个。摘自:Elder,D.E.American Journal of Dermatopathology,1983(4):455-460.

临床症状

家族性皮肤黑素瘤(发育不良痣综合征)为常染色体显性遗传,但外显率不完全。该综合征超过50%的家族可伴发9号染色体短臂21~22位点的CDKN2a基因的突变。而CDKN2A编码抑癌基因产物p14ARF和p16INK4a蛋白,有报道散发性发育不良痣中可发生p53基因与p16INK4a杂合子的缺失。

患者出生时正常,幼儿期发生多个形态学正常的痣,而在青春期或青春期前后,恶变的皮损更多具有不典型临床特点,新发皮损终生持续发展,数目从几个到数百个。

该病好发部位为躯干、面部和双臂,但臀部、外生殖器、女性乳房及头皮也可发生,皮损通常较大(直径为6mm或更大),具有不规则形状,常边缘不整齐,界限不清楚。颜色各异,通常为灰色、深棕色和粉红色的混合,有时皮损周围可被红斑包绕(肩带现象),褶皱部位皮肤通常不会受累。

此类痣临床上表现各异,即使是在同一患者身上也是如此,虽然皮损通常为斑疹,但斑疹中心可出现结节,增加了恶化的可能性。此综合征患者,若特别是有恶性黑素瘤的家族史者,则发生黑素瘤的危险性增高。病变恶化特点主要包括皮损轮廓的不对称,斑驳状过度色素沉着,黑色病灶的发展和出现提示退化的灰白色色素改变。该综合征恶变的年龄较通常此病(通常在35岁左右)要小,有时多发,躯干多见。该综合征患者的所有亲属应当经常进行临床检查,因为其中至少50%有发生该综合征的迹象。

组织病理

发育不良痣无论是家族性的还是散发的,都有相同的组织病理学表现。发育不良痣应显示黑素细胞的增生,这种增生的黑素细胞有不典型表现但达不到原位黑素瘤的水准。少数学者根据缺少细胞学非典型性的结构改变来辨认发育不良痣。

发育不良痣可为交界性,也可为混合性。在混合损害时,表皮痣细胞常向两侧延伸超过真皮痣细胞的侧缘,此种现象有时称为肩带现象。

发育不良痣的特征为黑子样增生。表皮厚度常正常,但有时呈轻度棘层肥厚到表皮突向下明显延伸。痣细胞单个沿表皮基底层分布(黑子样增生),呈巢状者像普通痣的特点一样分布于表皮突尖端,其中有单个黑素细胞及其细胞巢出现异形。单个异形细胞通常位于基底细胞层,而异形黑素细胞巢则往往已深入真皮上部。细胞巢的长轴与表皮、真皮交界面有平行的趋势。交界处细胞巢的异形黑素细胞常为梭形,但也可以为大上皮样细胞,本病有时可能出现异形黑素细胞向表皮上方延伸,但无向外侧表皮扩展的现象(Paget样恶黑细胞常见此现象)。如出现此现象,则表明已转变为浅表扩散性恶性黑素瘤。偶见梭形细胞巢增大而压迫真皮乳头,大致类似Reed梭形细胞痣。

细胞的异型性主要表现为核大、核膜不规则、核仁明显。胞核和胞质呈多形性和不同程度色素加深,使细胞呈橄榄绿色特征性表现。不典型黑素细胞可单个或成簇分布,周围常被明显的回缩间隙包绕。典型的是正常和不典型黑素细胞混合出现,也就是说细胞的异型性是随机出现的。不典型细胞群集出现,提示原位黑素瘤的可能,核丝分裂相虽不常见,但偶可成为特点。虽然表皮的基底层以上偶然可见个别黑素细胞,但明显的Paget样扩散都是皮损发展为原位黑素瘤的证据。真皮痣细胞常为普通痣细胞,但有些细胞呈不典型性。

细胞的异型性分为三个等级:轻度、中度和重度,最近有人将其简化为高度和低度,此分类方法也有其实用性(下表)。虽然恶变的最终生物学证据还较缺乏,但分级有利于使临床医生对病理医师高度关注的损害予以重视。

发育不良痣的分级标准

发育不良痣的分级标准

摘自:Weinstock,M.A.Archives of Dermatology,1997(133):953-958.

基质的改变包括嗜酸性或更特征性的板层状纤维细胞反应,可见明显的片状分布的淋巴细胞和噬色素细胞,有时血管分布增多。

所有的发育不良痣都要进行仔细的检查,以排除与恶性黑素瘤共存的可能,后者常常是浅表扩散型。但应该注意有些发育不良痣综合征的结构和细胞学形态都是典型的表现。

鉴别诊断

虽然上述的任何一种表现(排除细胞的异型性)在普通痣中也可见到,但这些表现如果同时出现和持久出现的异型性则对发育不良痣的诊断非常重要。

发育不良痣应与浅表扩散型黑素瘤(原位)的放散性生长期鉴别,但这些不同往往是主观的和程度上的差异,重度的发育不良痣与早期的恶性黑素瘤通常是移行的。虽然大多数的病例容易分类,但它们是一个组织学表现的谱系。区分它们的可靠的形态学标准还不存在。因此,无论是诊断为原位黑素瘤还是重度发育不良痣,其治疗是相同的,诊断的区别并没有实际的重要性。

治疗

病理检查后,如无向恶性黑素瘤转变者,局部手术切除即可,但必须切净。

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