恶性黑素瘤的诊疗研究详解

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恶性黑素瘤(Melanoma)是一种高度恶性的肿瘤,多发生于皮肤,占皮肤恶性肿瘤的第三位(占6.8%~20%)。恶性黑素瘤因其持续增长的发病率和死亡率引起了越来越多的重视。目前,恶性黑素瘤占全部肿瘤的3%,其发病率平均增长速度为每年4%~6%。在美国,恶性黑素瘤发病率的增长速度仅次于肺癌。据估计,每年新增的恶性黑素瘤患者超过41000例。在因患癌症死亡的病例中,恶性黑素瘤约占1%。其发病率在澳大利亚昆士兰最高,每年10万人口中,女性新发病例为42.9,而男性为55.8。我国上海1963年统计发病率为0.07/10万人口,死亡率男女分别为0.52/10万人口及0.39/10万人口。

美国过去40年恶性黑素瘤发病率增加3倍。1994年约有32000人发病,6900人死于恶性黑素瘤。近十多年来全世界恶性黑素瘤发病仍不断增加,例如澳大利亚1980~1987年已达60/10万人口,几乎是其1960~1980年发病率的一倍。我国尚无确切统计,刘季和等报道我国1950~1995年文献统计及中国医学科学院皮肤病研究所的资料,皮肤恶性黑素瘤总数达808例。实际上很多病例并未报道,因此远不止此数。

据推测,普通成年人有15~40个获得性黑素细胞痣,而每年美国恶性黑素瘤发病率约为30/10万人口,因此,某一个良性获得性黑素细胞痣发生恶变的可能性是极小的。但是,至少有35%的结节性黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤的发生与黑素细胞痣有关(包括先天性痣、后天性痣和发育不良性痣)。典型的先天性痣(即先天性小痣)极少恶变,巨大型躯干下部变异痣有3%~18%的恶变率。

恶性黑素瘤以成人好发,偶尔也可见于儿童。儿童患者常具有某种相关的危险因素,如着色性干皮病、先天性躯干下部痣,家族性发育不良痣综合征或家族性恶性黑素瘤以及免疫抑制剂使用者。儿童恶性黑素瘤占全部儿童肿瘤的1%~3%,其生物学特征尚不明确,文献中仅指出其5年或随后的更多年后肿瘤转移率为39%、总死亡率为29%。

恶性黑素瘤可以由先天性或获得性良性黑素细胞痣演变而成,或由发育不良性痣恶变而成,也可以是新发生的,而由细胞型蓝痣或其他皮肤树突状细胞小节演变而成的恶性黑素瘤非常罕见。

病因

恶性黑素瘤的病因迄今尚未完全清楚,一般认为是多方面的。下列几种因素值得注意和进一步探讨:

种族与遗传

美国白种人皮肤恶性黑素瘤的发病率比黑人高,日本人的恶性黑素瘤低于白种人,而澳大利亚人,尤其来自英国的凯尔特(Celt)族的恶性黑素瘤发病率最高,因此与种族有关。同时部分恶性黑素瘤也有家族发病史,家族性恶性黑素瘤占恶性黑素瘤患者的8%~14%。遗传方式为常染色体显性遗传。相关基因以CDKN2A(9p21)多见,而CDK14(12q14)少见。前者编码的p16在正常情况下能够抑制CDK4的活性。而20%~30%的家族性恶性黑素瘤患者的CDKN2A发生了种系突变。家族性恶性黑素瘤患者通常较散发患者年轻,前者的肿瘤多为复合型,也可伴有发育不良性痣。

创伤与刺激

不少报道提到创伤与刺激可使良性色素性皮肤病恶变,认为刺激与创伤也与恶性黑素瘤的发生有关。有人统计有10%~60%的恶性黑素瘤患者恶变前有创伤史。非洲斑图(Bantu)人中赤脚者发病率较穿鞋者要高两倍。乌干达人的恶性黑素瘤发病部位以足为常见,我国也有类似情况,这些都可能与经常外伤刺激有关。

日光

大多数恶性黑素瘤(除了肢端雀斑样黏膜黑素瘤)都有一个重要的易感因素——过度暴露于紫外光(UV)。在传统理论中,UVB是导致恶性黑素瘤发生的因素,但近来研究表明,至少在部分病例中,UVA也与恶性黑素瘤的发生有关。黑素能够抵御日光照射,因此,除了白化病患者和缺失黑素的部位(如甲床、手掌、足底和黏膜)以外,肤色深的种族皮肤恶性黑素瘤的发病率是极低的。UV照射能通过诱导自由基生成使相邻的嘧啶分子形成二聚体。缺乏修复相应损伤所必需的核酸内切酶的患者,如伴发着色性干皮病者,其发生皮肤肿瘤(包括恶性黑素瘤)的风险明显增加。

恶性黑素瘤尤其多见于对过度日晒反应敏感的人群中,如红发蓝眼的塞尔特人,他们肤色浅,不易晒黑,但容易形成晒伤和斑点,即Ⅰ型和Ⅱ型皮肤。值得注意的是,如同恶性雀斑样痣与恶性雀斑样黑素瘤一样,浅表扩散性黑素瘤的发生与偶发、集中的过度日晒尤其是幼年孤立的严重晒伤事件关系密切,但与日常生活中长期、慢性的日晒关系不大。偶尔进行日光浴的人比长期户外工作者更容易发生恶性黑素瘤。此外,赤道附近地区恶性黑素瘤发病率不断上升。因此,恶性黑素瘤与日晒之间的关系引起了越来越多的重视。

免疫

恶性黑素瘤可出现自然消退现象,使人们注意到肿瘤与免疫的关系,虽然其确切性质尚不清楚,但其免疫学反应确实存在。在恶性黑素瘤病人中已测出对肿瘤细胞的胞质抗原及胞膜抗原的循环抗体。在恶性黑素瘤患者之间,胞质抗体有交叉反应,而抗胞膜抗体则较为特异,仅对个体的肿瘤细胞起反应。在体内,抗体与黑素瘤细胞结合在一起。肿瘤局限时,抗体水平最高,而且在发生转移前,抗体即明显下降或消失。有人认为此种抗体在预防或推迟血源性转移方面起重要作用。

恶性黑素瘤的细胞免疫也引起了人们的注意。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中,其淋巴细胞对培养的自身肿瘤细胞有细胞毒作用。而发生转移后,细胞毒作用即被血清因子封闭。一般认为,细胞免疫反应可限制肿瘤的局部扩散。在体外已证实恶性黑素瘤细胞的免疫吞噬现象,噬黑素细胞不仅是对已杀死的肿瘤有清除作用,而且对肿瘤细胞尚有直接作用。在病理切片中也观察到在预后较好的患者病变中,单一核细胞浸润较明显,晚期患者则很少,这类细胞中主要为单核细胞及T淋巴细胞所组成,故恶性黑素瘤的发病与免疫有密切的关系。同样,恶性黑素瘤的预后与患者的免疫状况关系密切,有的迅速转移死亡,有的不加治疗,也可存活十多年。

病毒感染

以往在田鼠恶性黑素瘤中发现病毒样颗粒,近年来在人的恶性黑素瘤中也有发现,对其病因方面所起的作用,尚无定论。

已患有一种恶性黑素瘤的患者再发生第二种与原有肿瘤不相关的原发肿瘤的风险较高,文献报道其发生率为1%~8%。需要注意的是,许多文献指出由于统计复合型黑素瘤时没有考虑到向表皮转移现象,实际发生率应该接近较低的数据。

目前尚缺乏令人信服的证据证实妊娠对恶性黑素瘤预后和转归的影响。尽管伴有妊娠的恶性黑素瘤瘤体的平均厚度明显大于不伴有妊娠者,但妊娠患者的临床转归与同龄非妊娠女性患者基本一致。同样,目前也没有明确证据证明女性口服避孕药会增加其发生恶性黑素瘤的风险。

临床症状

恶性黑素瘤好发于男性,男女发病率之比为3∶2,而且男性患者死亡率较高。这可能与肿瘤的后期表现有部分关系。在初次检查时,女性患者的肿瘤厚度通常小于男性患者。女性患者的肿瘤好发部位是腿部(尤其是小腿),而男性患者则为背部。此外,头颈部恶性黑素瘤也多见于男性。

恶性黑素瘤的预后在某种程度上与其发生部位有关。发生于BANS部位(上背部、上臂部、头皮及颈部)者的预后较发生于四肢者差。

大部分恶性黑素瘤是新发生的,在其原位放射生长期,临床表现为扁平的皮损。识别新近发生的早期黑素瘤的重要征象有以下几点:

  1. 皮损直径≥6mm;
  2. 皮损边缘不规则,通常为扇形;
  3. 色素沉着不规则、不均一;
  4. 皮损不对称。

恶性黑素瘤好发于30岁以上的成年和老年人,青年发病者少,儿童罕见。据统计,12岁以下的儿童发病者仅占4.2%。起源于黑素细胞的恶性黑素瘤多发生于老年,恶性程度低,生长缓慢,起源于痣细胞者多见于较年轻的人,恶性程度较高,生长迅速,发生转移较早。

恶性黑素瘤的早期表现是在正常皮肤上出现黑色损害,或原有的黑素细胞痣于近期内扩大,色素加深。随着增大,损害隆起呈斑块或结节状,也可呈蕈状或菜花状,表面易破溃、出血。周围可有不规则的色素晕或色素脱失晕。如向皮下组织生长时,则呈皮下结节或肿块。如向周围扩散时,尚可出现卫星状损害。

在恶性黑素瘤患者中,如仔细询问病史,约25%的患者能回忆出在肿瘤部位原来已有色素性损害多年,但在组织学上能证明有痣细胞者仅10%,可能部分病例的痣细胞已被肿瘤细胞所代替。绝大多数患者原发灶为单发损害,但约有1.28%病例系多发者,但此种多发损害的病例,很难排除转移的可能性。临床上也有仅见转移灶而找不到原发灶的病例,可能由于原发灶已自行消退,或者原发灶很小而处于隐蔽部位,如肛门、阴道等处,不易发现。

在我国及乌干达,皮肤恶性黑素瘤的原发灶多见于下肢,特别是足跖。甲下恶性黑素瘤占3%~4%,手指多于足趾。

近年来,根据恶性黑素瘤的发病方式、起源、病程与预后的不同,将恶性黑素瘤分为两大类或两个阶段,即原位性恶性黑素瘤及侵袭性恶性黑素瘤,现分述如下。

大多数恶性黑素瘤首先在原位呈放射性生长,然后才发展为侵袭性生长。其中,恶性雀斑样黑素瘤的放射生长期持续时间最长,浅表扩散性恶性黑素瘤和肢端恶性黑素瘤的放射生长期持续时间较短,结节性恶性黑素瘤则没有放射生长期。

原位恶性黑素瘤

原位恶性黑素瘤(malignant melanoma in situ)又名表皮内恶性黑素瘤,指恶性黑素瘤病变仅局限于表皮内,处于原位阶段。可分为三型:

一、恶性雀斑样痣(lentigo maligna)

又名Hutchinson雀斑或Dubreuilh癌前局限性黑变病(Dubreuilh's melanosis circumscripta precancerosa),是一种较为少见的恶性黑素瘤,在美国,恶性雀斑样痣占全部皮肤恶性黑素瘤的4%,其患病率与年龄的增长呈正相关。常发生于年龄较大者。几乎均见于暴露部位。尤以面部最常见,少数也可发生于手背等肢端部位,极少数也可发生于非暴露部位。本病开始为一色素不均匀的斑点,一般不隆起,边缘不规则,逐渐向周围扩大,直径可达数厘米,往往一边扩大,而另一边自行消退。损害呈淡褐色、褐色,其中可伴有暗褐色至黑色小斑点。在自行消退区域内,可见色素减退。此种损害经数月乃至数年,约有1/3损害发展为侵袭性恶性黑素瘤,此时在原有损害部位出现硬结。据统计,一般恶性雀斑存在10~15年,而面积达4~6cm2后才发生侵袭性生长。因此在很多病例,尤其是面部的损害发生侵袭性生长者往往很慢,常常在发生侵袭性生长前,患者即因其他原因死亡。

二、浅表扩散性原位恶性黑素瘤(superficial spreading malignant melanoma in situ)

因其病理变化有些类似Paget病,故又名Paget病样原位恶性黑素瘤(pagetoid melanoma in situ)。是最常见的恶性黑素瘤,以中年患者为多,男女发病率相等。女性以腿部多见,而男性以背部多见。可发生于任何部位,但多见于非暴露部位。损害较恶性雀斑样痣为小,直径很少超过2.5cm,早期常易误诊为痣细胞痣。皮损开始为扁平、有鳞屑的斑片或斑块,逐渐发展为呈侵袭性生长的蓝色或蓝黑色结节。色素较少或无色素的肿瘤呈肤色或表现为红斑。通常皮损稍隆起,外形不规则或边缘呈锯齿状,有的部分呈弧形。其特点是色调多变而不一致,黄褐色、褐色、黑色,同时混有灰白色。典型的皮损边缘多为扇形。常可见到色素减退的自行消退区。如发生侵袭性生长时,其速度较恶性雀斑样痣迅速得多,往往在1~2年即出现浸润、结节、溃疡或出血。

外阴部的恶性黑素瘤。皮损为不规则稍隆起的褐色及黑色色素斑

外阴部的恶性黑素瘤。皮损为不规则稍隆起的褐色及黑色色素斑

三、肢端原位黑素瘤(acral melanoma in situ)

以往采用肢端雀斑样原位黑素瘤(acral lentiginous melanoma in situ)的病名,是1975年提出的一种新类型,肢端恶性黑素瘤占白人全部恶性黑素瘤的8%~10%。但却是非洲加勒比族人和亚洲人所患恶性黑素瘤中的主要类型。当时这一名称的来源主要是根据其某些病变与恶性雀斑黑素瘤相似而命名。1979年日本又提出掌跖甲下黏膜黑素瘤,因此命名混乱。然而肢端型黑素瘤与恶性雀斑黑素瘤明显不同,不但作水平放射状生长,同时有垂直性生长,而且原位生长的时间较短,很快垂直性生长,故预后较差。根据我们的经验,肢端型黑素瘤的病理变化,除部分类似恶性雀斑外,还可来源于掌跖交界痣恶变,不少病例病变表现似浅表扩散的Paget病样原位恶性黑素瘤,因此同意日本及我国台湾学者意见,以采用肢端黑素瘤命名为宜。

此型在日本、非洲与北美黑人发病最多,我国尚无确切统计。回顾我国1950~1995年文献报道及中国医学科学院皮肤病研究所皮肤恶性黑素瘤808例中,肢端黑素瘤(其中包括原位恶性黑素瘤及侵袭性恶性黑素瘤)有343例,占42.4%,其中男女之比为1.2:1,发病年龄18~83岁,脚趾、甲床及足跟尤为常见,分别占25%、21.6%及21%。而日本报道207例肢端黑素瘤占46.3%~49%,男女之比与我国相同,发病年龄50~60岁为最多,足跟及甲床最常见,分别占31%及16%。

肢端恶性黑素瘤好发于手指或足趾(特别是甲下)以及承重部位,足底(尤其是脚后跟)是最常见的发病部位。甲下恶性黑素瘤是较少见的类型,好发于拇指(趾),女性发病率较高,多见于老年人。此瘤在原位生长的时间较短,很快发生侵袭性生长。故此型具有双相生长模式,即既有水平放射状生长,也有垂直性生长。在水平放射状生长时,临床表现为斑状损害,边缘不规则,边界不清楚,颜色不均匀,呈茶褐色、暗褐色乃至黑色,混杂存在,表面不隆起。当肿瘤发展至垂直生长期后,可出现溃疡以及蓝色或黑色的结节。甲下黑素瘤的病甲起初为棕褐色、黑色,常表现为纵行色素带或黑色条纹,以后甲板增厚、裂开或破坏,甲周皮肤也呈现茶褐色或棕褐色斑。约占皮肤恶性黑素瘤的2%。发病可能与外伤有关。

肢端原位黑素瘤症状图片

足第四、五趾间背侧呈黑色斑块

侵袭性恶性黑素瘤

侵袭性恶性黑素瘤(invasive malignant melanoma)主要分为4型:

  1. 恶性雀斑样黑素瘤(lentigo maligna melanoma) 是由恶性雀斑样痣发生侵袭性生长而来,因此多见于老年面部,常常在原有损害基础上,出现一个或数个蓝黑色结节,生长缓慢,故较晚发生转移,转移多倾向于局部淋巴结。其5年存活率可达80%~90%。
  2. 浅表扩散性恶性黑素瘤(superficial spreading malignant melanoma) 是由该型原位恶性黑素瘤发展而来,此时在原有稍隆起的斑片基础上,出现局部浸润、结节、溃疡、出血。其5年存活率约70%。
  3. 肢端黑素瘤(acral melanoma) 当肢端原位黑素瘤出现垂直生长(即侵袭性生长)时,原有色素斑中央即出现丘疹、结节,甚至呈疣状或破溃,此时常易转移(下图)。据日本统计,此型5年存活率仅29%。
  4. 结节性恶性黑素瘤(nodular malignant melanoma) 结节性恶性黑素瘤占恶性黑素瘤的3%~4%,没有放射状生长期,因此可以从临床表现上将其与经放射状生长期发展而成的侵袭性肿瘤结节区分开来。多见于50~60岁的老年人,男女发病率之比为2:1,好发于躯干和四肢,大多数肿瘤在被切除时瘤体已经较厚,因此预后差。开始为隆起的斑块、结节或深在结节,黑色或青黑色。由于生长迅速,因此一发现就是隆起结节。以后很快增大,可发生溃疡,或隆起如蕈状或菜花样。往往较早发生转移。在转移前接受治疗者,5年存活率为50%~60%。无色素者易被误诊为化脓性肉芽肿等脉管肿瘤。

脚趾部位肢端黑素瘤症状:病变发生在趾间,呈黑色结节,蕈样溃疡

病变发生在趾间,呈黑色结节,蕈样溃疡

手指部位肢端黑素瘤症状:病变发生在拇指末端,黑色结节,菜花状生长

病变发生在拇指末端,黑色结节,菜花状生长

恶性黑素瘤的转移扩散极为常见。尤其是结节性恶性黑素瘤以及恶性黑素瘤病变已超过乳头下血管丛水平者(即侵袭达Clark Ⅳ或Ⅴ级水平者),常先发生淋巴管转移,以后发生局部淋巴结转移。

血循环扩散出现较晚,但一旦发生,则易发生广泛转移,最常见者为肝、肺及皮肤。如已出现转移,则预后不良。少数患者发生广泛转移后,全身皮肤可以变黑,并带灰蓝色,这是由于表皮基底层内黑素增加以及真皮出现载黑素细胞所致,这些都是晚期患者的表现。恶性黑素瘤患者的预后与肿瘤的分型、病期、发病部位及病变深度等均有关。

此外,有人提到其他一些临床表现属于预后不良的表现,例如肿瘤很大、生长迅速、发生破溃等。无黑素的恶性黑素瘤虽然罕见,但死亡率更高。原发肿瘤的部位也很重要,躯干部的肿瘤,尤其背部容易发生早期转移,而面部、下肢则易于发现,因此预后较好。女性的预后较男性为佳,在我国则以肢端部位为多见,往往较早发生转移,但也有少数带瘤生存十多年者。

仔细作组织学观察,肿瘤侵袭水平对预后关系很大,同时肿瘤直径>20mm者、肿瘤外形不规则隆起、核有丝分裂多以及发生溃疡者均为预后不良的象征。斑块状损害预后较好。癌细胞的类型与预后也有关,混合细胞型预后较好,梭形细胞型者其次,上皮样细胞型者较差。

组织病理

皮肤恶性黑素瘤组织学分放射(水平)生长期与垂直生长期,放射生长期除了包括完全位于表皮内的原位黑素瘤阶段外,还包括向真皮乳头层浸润的阶段(即微浸润放射生长期)。该期的恶性黑素瘤常可自行消退,也很少发生远处转移。

处于微浸润放射生长期的恶性黑素瘤的组织学特点是瘤细胞呈单个分布或少数聚集成巢,细胞形态与位于表皮内的瘤细胞基本一致,但所形成的瘤细胞巢通常较小,核分裂象少见,常可伴有淋巴细胞与组织细胞的浸润。

肿瘤由上皮样及梭形细胞组成,上皮样细胞胞体较大,胞质丰富、呈嗜酸性,胞核呈多形囊泡状,核仁明显。核分裂象时少时多,有异常形态。色素沉着亦可少可多。梭形细胞胞体狭长、尖端逐渐变细,无色素者容易与间质来源的细胞相混淆。在某些情况下,恶性黑素瘤细胞形态变化很大,如瘤巨细胞,其核仁明显、体积增大、形态异常,并可见核分裂象。这种细胞需与其他转移性肿瘤(如多种继发性肿瘤、肉瘤和CD30淋巴瘤)相鉴别。

原位恶性黑素瘤

一、恶性雀斑样痣

早期恶性雀斑样痣可仅见表皮变平和基底层色素增加。但有些区域的色素增加,可扩展至表皮较上层,甚至达到角质层。组织学特点是真表皮交界处有异型黑素细胞增生(下图)。瘤细胞胞质通常因人为因素呈现固缩状态,胞核着色深、形状多样且不规则、常有尖角。瘤细胞通常垂直于皮肤表面,典型者常侵及毛囊和汗腺导管上皮。在成熟的皮损中,真、表皮交界处的瘤细胞巢更明显,常可见多核瘤巨细胞。瘤细胞内色素分布不均,但通常含有大量色素,有时包括基底层在内的整个表皮都被色素覆盖。偶尔也可见到与浅表扩散性恶性黑素瘤相似的Paget样表皮内扩展。真皮上部可有少量载黑素细胞及轻度炎症浸润。真皮上部除结缔组织有日光变性外,常有明显带状炎症浸润,浸润范围可达周围正常表皮的下方,其中含大量载黑素细胞。

原位恶性黑素瘤病理表现:表皮基底部瘤细胞核大,深染,形态不规则,少量黑素,基底膜完整

原位恶性黑素瘤病理表现:表皮基底部瘤细胞核大,深染,形态不规则,少量黑素,基底膜完整(HE染色×400)

二、浅表扩散性原位恶性黑素瘤(Paget病样原位恶性黑素瘤)

整个表皮内杂乱散布着大而圆的黑素细胞,主要位于表皮下部,呈巢状,甚似Paget细胞。而在表皮上部则只见个别的大细胞,核常有异型、深染,胞核呈多形囊泡状,核仁呈明显嗜酸性,胞质丰富并含有细微的或多尘状的黑素。散在的核异型性是诊断依据之一。瘤细胞几无树状突起。表皮不变平,甚至棘层反而肥厚。真皮内通常有炎症浸润及载黑素细胞,其浸润范围可达周围正常表皮下方。与恶性雀斑样痣相反,本型极少见到慢性光化性损害。

三、肢端原位黑素瘤

在肢端恶性黑素瘤放射状生长期的早期阶段,其病理变化通常并不明显,多表现为表皮不规则增生、基底层存在散在分布的少数异型黑素细胞。成熟的皮损病理表现为棘层肥厚、皮嵴明显延长和黑素细胞显著异型性。表皮下层有大量异型黑素细胞浸润,胞质固缩,胞核深染、形状多样,核仁明显、可见核分裂象,多数情况下细胞呈梭形,有时也可为上皮细胞样或巨细胞样。真、表皮交界处可见瘤细胞巢,尤以皮嵴顶点处多见。色素沉着很明显,故真皮上部出现很多载黑素细胞,甚至角质层内也有大块黑素聚集,常可作为黑素瘤的诊断线索。通常伴有大量慢性炎细胞呈带状浸润。

侵袭性恶性黑素瘤

所有4型均起源于表皮与真皮交界处。典型的黑素瘤均可见明显不规则的交界活跃,瘤细胞自表皮向下侵入真皮,同时可见表皮嵴不规则向下增生。另一常见现象即瘤细胞向上方表皮侵犯,以致表皮发生破溃。在结节性恶性黑素瘤中,瘤细胞只侵犯覆盖真皮肿瘤的表皮部分,而在恶性雀斑样痣发生的恶性黑素瘤、Paget样恶性黑素瘤和肢端黑素瘤中,其瘤细胞则常超过真皮肿瘤的范围,侵向周围表皮内,这种现象对组织学上识别不同类型肿瘤有帮助。真皮内瘤细胞在大小和形态上有很大变异,但通常可分为两种,即上皮样细胞型与梭形细胞型,而以一型为主,以前者为多见。在极少数恶性黑素瘤病例中,尚可见第3型细胞,即气球状细胞,与气球状痣中所见者相似。在恶性黑素瘤中,核分裂象常可见到。但良性幼年性黑素瘤中核有丝分裂象也常见,同时两者均可出现奇形怪状的细胞,但良性幼年性黑素瘤不同,其怪形细胞常围绕有水肿引起的透明腔隙。

在恶性黑素瘤中,黑素的含量变异很大,有的不仅在瘤细胞内,而且在间质的载黑素细胞内,也有大量黑素;另一些则在HE染色的切片内不能证实有黑素,故又名无黑素性恶性黑素瘤,而需用银染色,方可在大多数无黑素表现的恶性黑素瘤肿瘤切片中,发现少数细胞含黑素。如用新鲜组织作冷冻切片多巴反应,则常显示阳性,此外瘤细胞S-100蛋白及HMB45阳性,此点有诊断价值。在恶性黑素瘤中,炎症浸润的量也各不相同。早期侵袭性恶性黑素瘤的肿瘤基底部通常均可见带状炎症浸润,其中混有载黑素细胞。如肿瘤细胞侵入真皮深部后,炎症浸润的程度减轻,而晚期的恶性黑素瘤,除了肿瘤边缘部仍有原位扩展者外,常常无炎症浸润。炎症浸润代表宿主对肿瘤的反应,有明显炎症浸润者预后良好;反之,无炎症浸润者则预后不佳。

在侵袭性恶性黑素瘤中,因各型5年存活率不同,预后有差别。因此,将4型的病理变化再分述如下:

  1. 恶性雀斑样痣黑素瘤:早期仍具备恶性雀斑样痣的特点,在深色皮损处取材时可见表皮基底细胞色素增多,整个基底层中可见奇形怪状的长或梭形黑素细胞。其核有显著异型性。在淡色皮损处取材时,则其基底层可见许多大而异形、胞质透明的黑素细胞。严重者这些异型细胞几乎全部代替了基底层,同时可见成簇的瘤细胞。更重要的是这些异型细胞已侵袭真皮。瘤细胞自表皮如流水状向下侵入真皮,以后即形成瘤细胞结节,通常瘤细胞呈梭形,色素不多,而往往在周围的巨噬细胞内则见很多黑素。相当多的病例中存在结缔组织增生,且多具有亲神经性。偶尔可见到席纹状生长模式,如果同时为无色素性恶性黑素瘤,则容易与隆凸性皮肤纤维肉瘤相混淆。此外,有一种对诊断有意义的表现,即此种瘤细胞常常侵犯毛囊的外根鞘。在表皮病变的附近,即病变的周围,即可见带状浸润,主要为淋巴细胞及载黑素细胞。
  2. 浅表扩散性恶性黑素瘤:在侵袭性生长不明显时,仍可见Paget样恶性黑素细胞满布于表皮内,在乳头层内可见少数上述细胞,当明显侵袭性生长时,则真皮内即出现瘤细胞结节,瘤细胞呈上皮样细胞型、梭形细胞型及痣细胞样,或混合存在。但多呈上皮细胞样,如上皮样细胞型占优势时,可形成腺泡状结构,周围有细的胶原纤维围绕。在肿瘤病变邻近的真皮内仍可见与恶性雀斑样痣相同的炎症浸润。通常不伴有结缔组织增生和亲神经性生长。
  3. 肢端黑素瘤:肢端黑素瘤中常可见两种变化:①水平放射状生长病变的表皮内可见大而异型的黑素细胞,核大而奇形怪状,核仁明显,胞质中充满黑素颗粒。这些细胞常位于基底层,显示细长树状突起,可延伸达表皮浅表部位。表皮通常也增生肥厚。②在增生肥厚区域下方常见垂直侵袭性生长的现象。有时斑状色素性皮损的某些部位尚可见到异型黑素细胞沿汗腺导管基底层侵入真皮深层。在侵袭性垂直性生长时,肿瘤结节常见大片以梭形为主的黑素瘤细胞,常伴有结缔组织增生。此型恶性黑素瘤细胞常可侵犯汗腺上皮。在约14%的病例中可见到明显的亲神经性生长。有时尚见结缔组织反应性增生的现象。在个别甲下黑素瘤病例皮下神经小分支中发现大量黑素瘤细胞,表明黑素瘤也有沿神经组织侵袭的情况。
  4. 结节性恶性黑素瘤:从本质上讲,结节性恶性黑素瘤没有放射状生长期,从一开始就进入了垂直生长期。此型往往看不到表皮内的变化。大细胞侵犯真皮,并出现瘤细胞结节,此种结节与浅表扩散性恶性黑素瘤中所见之结节不能区别,但邻近表皮内无病变是一个重要的分型诊断指征。间或在肿瘤旁可见少许表皮内病变,但一般不超过3个表皮突范围。

诊断及鉴别

痣细胞痣的恶变

因一部分恶性黑素瘤是在原有痣细胞痣的基础上恶变而来,所以下列恶变的临床征象值得注意:

  1. 痣细胞痣显著而迅速地扩大;
  2. 颜色加深发亮,周围发红;
  3. 表面有结痂形成;
  4. 患处经常出血;
  5. 发生破溃;
  6. 附近的淋巴结肿大;
  7. 周围有卫星状损害发生。

对可疑者应切除作活检。在组织学上可疑的征象为:

  1. 在表皮上部出现痣细胞;
  2. 痣细胞在表皮下部不排列成巢状,而作不规则散布;
  3. 真皮内痣细胞至真皮深部尚不减少;
  4. 在痣细胞下方有带状炎症浸润,混有载黑素细胞,此种炎症不能用外伤或感染解释者,可能为早期恶变指征,有人认为此现象的意义仅次于异型性。

关于活组织检查

问题是对高度怀疑恶性黑素瘤的损害,能不能作活检,以往曾有不同意见,有些作者反对作活检,认为这样做可引起淋巴或血源性转移,但也有人对比观察部分切除作活检和全部切除作活检的病例,预后无明显不同。动物实验及临床经验表明,宁可局部完全切除作活检,而不要在皮损内部分取材作活检。故目前一般主张小病灶者全部切除作活检,大病灶力争全部切除,并作植皮术。如全部切除确有困难,可作部分切除。诊断一经证实,则在活检过的区域尽快作广泛切除。很多外科医师宁愿一开始即作广泛切除,但临床诊断往往有1/3误诊,实际上不是恶性黑素瘤。故具体病例还要具体分析。有经验与有条件的实验室可作免疫组化(如S-100蛋白及HMB45)检查,对快速诊断有帮助,以期求得早期诊断与及时治疗。

组织学诊断

通常诊断恶性黑素瘤的条件:

  1. 瘤细胞的间变或异型性。其中主要为核增大、深染,细胞形态大小不一,这是最重要的恶性指征;
  2. 恶性交界变化:表皮与真皮交界处的痣细胞呈不典型增生,细胞分散不成巢,或巢与巢融合,表皮嵴之间的基底层有不典型的黑素细胞连续性的增生;
  3. 不典型的痣细胞突破基底膜,侵入真皮;
  4. 除幼年性黑素瘤外,一般真皮深层看不到痣细胞的核有丝分裂象,如出现此现象,常常是恶变的征象;
  5. 瘤细胞散布表皮全层;
  6. 缺乏成熟现象:通常良性色痣在真皮内的痣细胞由浅层到深层有逐渐变小、变长的现象,成为小梭形细胞,核固缩,此为成熟现象,而在恶性黑素瘤中则缺乏此现象;
  7. 间质反应:在皮内痣的深层可见较多致密的网状纤维包围单个分散的痣细胞,而恶性黑素瘤深层的间质反应较少,只见少量网状纤维包围成巢的恶性黑素瘤细胞;
  8. 黑素形成增加;
  9. 真皮带状炎症浸润;表面溃疡形成。

以上9项诊断条件中,以前5项更为重要,其他可作为诊断时的参考条件。

对恶性黑素瘤的组织学诊断,不仅要求诊断是否为恶性黑素瘤,还应观察其组织学分型与侵袭程度等,这对指导治疗与判断预后有帮助。现分述于后:

一、组织学分型

  1. 恶性雀斑样痣黑素瘤除见侵袭性恶性黑素瘤变化外,邻近表皮内可见恶性雀斑样痣的原位恶性黑素瘤病变。
  2. 浅表扩散性恶性黑素瘤除见侵袭性恶性黑素瘤病变外,邻近表皮内可见Paget样原位恶性黑素瘤病变。
  3. 肢端黑素瘤同时可见水平放射性生长及垂直侵袭性生长的恶性黑素瘤病变。
  4. 结节性恶性黑素瘤侵袭真皮深部为主,邻近表皮无原位恶性黑素瘤病变。

二、侵袭深度

由Breslow提出的对肿瘤厚度的测定是判断预后的重要依据。测量时应从颗粒层的顶部算起,直至肿瘤的最深部。如有溃疡形成,则应从溃疡底部算起。息肉状恶性黑素瘤应在最厚的区域进行测量。肿瘤的体积是影响垂直生长期恶性黑素瘤预后的重要因素。仔细测评肿瘤最大厚度对于判断预后非常有帮助。2001年,美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)肿瘤分类组织将肿瘤厚度的分界值由原来的0.75mm、1.5mm和4.00mm改为1.00mm、2.00mm和4.00mm(下表)。

AJCC修订后恶性黑素瘤分期标准(2002)

AJCC修订后恶性黑素瘤分期标准(2002)

注:Breslow厚度是指用肉眼观的测微器测量出的从颗粒层到肿瘤浸润最深处的肿瘤高度。Clark分级是根据真皮内肿瘤浸润深度来划分的。

根据Clark分级标准可将恶性黑素瘤侵袭程度分为下列5级:

  1. Ⅰ级:原位黑素瘤。
  2. Ⅱ级:瘤细胞侵入真皮乳头层,单个分布或少数聚集成巢。
  3. Ⅲ级:侵入的瘤细胞呈扩大的结节状,紧邻于真皮网状层界面上方。
  4. Ⅳ级:瘤细胞侵入真皮网状层。
  5. Ⅴ级:瘤细胞侵入皮下脂肪层。

三、有无侵犯血管、淋巴管及神经

恶性黑素瘤对淋巴组织的侵袭与其远处转移的进展有一定关系。大量研究结果表明,淋巴血管受到侵袭的恶性黑素瘤患者的生存期较短,而不累及血管的瘤体较厚的患者生存期较长。瘤细胞在神经周围或神经内部的浸润现象多见于结缔组织增生性恶性黑素瘤,与复发风险增大有一定关系,CD57免疫组化染色有助于辨识残余的神经组织。

预后指征

绝大多数瘤体薄的恶性黑素瘤不会转移,只有1%~2%发生转移。而瘤体厚的恶性黑素瘤则经常发生转移。预后指征包括临床参数、形态学表现和测量结果以及对细胞增殖和细胞调控相关标志物的免疫组化检测等方面。有关形态学表现的预后指征已经广泛研究并得到公认,但对免疫组化标志物的研究还没有令人满意的结论。

与预后指征相关的临床参数包括年龄、性别和肿瘤原发部位。年长患者比年轻患者预后差,男性患者比女性患者预后差。女性患者的预后与肿瘤厚度和部位无关。高危发病部位包括背部、上臂部、颈部和头皮(BANS)。溃疡的发生通常提示预后较差。

对恶性黑素瘤进行报道时,必须记录其肿瘤厚度、浸润程度、有丝分裂程度、是否存在溃疡、淋巴管血管受侵袭情况、神经周围浸润情况、自行消退情况以及光学显微镜下卫星灶情况。此外,还需对淋巴细胞的浸润程度进行分级并记录。尤其要对肿瘤生长期的划分给予高度重视,在将某一例恶性黑素瘤划分为微浸润放射(水平)生长期前必须进行特别仔细的核查。

肿瘤的浸润深度与预后相关,可按Breslow及Clark分级标准进行肿瘤的厚度测量。Clark分级为厚度≤1mm的恶性黑素瘤提供了独立的预后指征,对于厚度>1mm者则没有判断预后的意义。2002年,AJCC肿瘤分类组织建议仅对T1期恶性黑素瘤进行侵袭程度分级。T1a期恶性黑素瘤(厚度≤1mm,无溃疡,侵袭程度为Ⅱ级或Ⅲ级)5年生存率为95%,而T1b期恶性黑素瘤(厚度≤1mm,侵袭程度为Ⅳ级或Ⅴ级或伴有溃疡)5年生存率则为91%。

溃疡的存在与否及其宽度是独立的预后指征,应加以记录。溃疡是指经光学显微镜检查证实的在原发恶性黑素瘤主要瘤体上方的完整的表皮缺失,必须排除创伤和人为因素造成的表皮缺失。溃疡的形成与肿瘤转移风险的增加相关,因此,被列为判断肿瘤T分期亚型的标准之一。

肿瘤中浸润的淋巴细胞也是一个重要的独立预后指征,应分为活跃、不活跃或缺如3型并进行记录。活跃型表示淋巴细胞浸润至肿瘤所有的纵行层次,不活跃型表示淋巴细胞浸润只发生在肿瘤局部,缺如型包括两种情况:没有淋巴细胞浸润或淋巴细胞未侵入肿瘤组织。活跃型多见于瘤体薄的恶性黑素瘤,而缺如型多见于瘤体厚者。在一项对285例垂直生长期恶性黑素瘤患者的研究中发现,活跃型、不活跃型和缺如型的10年生存率分别为55%、45%和27%。对转移至淋巴结的恶性黑素瘤进行淋巴细胞浸润程度的评估也具有提示预后的意义。

对于瘤体薄的恶性黑素瘤,需要注意辨别自行消退现象。其具体表现为恶性黑素瘤细胞的减少或缺失、凋亡现象的形成以及慢性炎细胞的浸润。后期常可见到噬黑素细胞、水平方向的瘢痕形成、岛屿状的孤立肿瘤灶以及毛细血管扩张现象。临床上表现为斑点状的灰白色或粉红色区域。

关于能否将自行消退现象作为肿瘤生物学行为判定标准,目前还存在许多争议。许多学者认为瘤体薄的恶性黑素瘤中的自行消退现象与受损的预后相关。某些原发性恶性黑素瘤可以完全自行消退。一些学者建议若瘤体薄的恶性黑素瘤出现了广泛(>50%)的自行消退现象,则应进行前哨淋巴结活检。

有丝分裂程度是根据有丝分裂最活跃区域平均每平方毫米中核分裂象的数量划分的。一些学者认为有丝分裂程度高的恶性黑素瘤预后较差。另一些学者则认为有丝分裂程度影响恶性黑素瘤的厚度。

光学显微镜下卫星灶的定义是指在包含肿瘤最厚区域的切片中与主要瘤体分离开来的直径≥0.05mm的恶性黑素瘤结节。卫星灶多见于瘤体较厚的恶性黑素瘤,与复发风险增加、局部淋巴结转移和生存期减少有一定相关性。2002年AJCC肿瘤分类组织将光学显微镜下卫星灶的出现作为N2c期恶性黑素瘤的判定标准。

血管增生是指在恶性黑素瘤内部新血管的生成,其增生程度与肿瘤厚度相平行。血管增生程度高的恶性黑素瘤往往较厚、伴有溃疡、容易复发,而且死亡率高。

前哨淋巴结活检也能提供有价值的预后信息,是判断Ⅰ期、Ⅱ期恶性黑素瘤复发几率和患者生存期的最重要依据。尽管前哨淋巴结活检的治疗意义还不清楚,但它至少能使患者免除不必要的局部淋巴结清除术。除了对前哨淋巴结进行HE染色以外,还应对HE染色无异常发现者进行S-100蛋白+HMB45或S-100蛋白+MART-1(T1细胞识别的恶性黑素瘤抗原)免疫组化染色。最近又提出一些分子生物学检测技术,如应用反转录PCR检测酪氨酸酶的信使RNA。

目前学界建议对所有厚度≥1mm的恶性黑素瘤进行前哨淋巴结活检。其他活检指征还包括形成溃疡、出现面积为50%或超过50%的自行消退现象,以及原发损害中瘤细胞浸润较深者。对于厚度<1mm但Clark分级为Ⅳ级的恶性黑素瘤也应考虑进行前哨淋巴结活检。

恶性黑素瘤的免疫组化染色

免疫组化染色是诊断恶性黑素瘤的重要辅助方法,对于无色素的上皮样细胞型和梭形细胞型恶性黑素瘤以及与未分化癌和间质肿瘤进行鉴别时具有重要意义。考虑到抗体的特异性和灵敏性问题,对于一些难以诊断的病例需要慎重选择两种甚至3种恶性黑素瘤标志物。免疫组化染色的作用是为诊断提供依据,并不能作为诊断恶性黑素瘤的惟一标准。

S-100蛋白一直是恶性黑素瘤免疫组化诊断的标准。没有一个标志物在单独应用时能与S-100蛋白相比。但S-100蛋白特异性较差,在某些特殊的恶性黑素瘤中S-100蛋白表达也可为阴性。在难以诊断时,选用一组新的黑素瘤标志物进行检测有可能起到重要作用。

S-100蛋白在94%~100%的原发和转移性恶性黑素瘤中呈不同程度的阳性表达。除了黑素细胞以外,施万细胞、肌上皮细胞、脂肪细胞、软骨细胞、朗格汉斯细胞及其相应肿瘤细胞也可表达S-100蛋白,许多乳腺癌和未分化癌中也呈阳性表达。在表皮内存在黑素细胞增生时,朗格汉斯细胞的S-100蛋白阳性表达给诊断造成了困难,需选用HMB45或MART-1进行鉴别。

HMB45能与胞质内的前黑素小体糖蛋白gp100发生反应,但其灵敏性不如S-100蛋白。HMB45在80%~86%的转移性恶性黑素瘤和90%~100%的原发恶性黑素瘤中呈阳性表达。梭形细胞型恶性黑素瘤对HMB45的敏感性较差,结缔组织增生性恶性黑素瘤中HMB45多为阴性。普通痣的真皮与表皮交界处和真皮浅层的痣细胞中HMB45呈阳性表达,而真皮深层的痣细胞中为阴性。这种表达模式有助于辨认与恶性黑素瘤相关的原有普通痣细胞,并将其与小细胞型痣样恶性黑素瘤区别开来,后者HMB45呈阳性表达。发育不良痣、蓝痣和深部穿通痣也可被HMB45标记。Spitz痣通常在浅层有HMB45阳性表达,深层则为阴性。这一特点有助于鉴别Spitz痣和Spitz样恶性黑素瘤,后者全层均有HMB45阳性表达。虽然HMB45的特异性优于S-100蛋白,但它在血管肌脂瘤、淋巴管肌瘤和燕麦细胞癌中也有阳性表达。

MART-1(Melan-1)是自体细胞毒性T细胞所识别的黑素瘤分化抗原。针对这一蛋白的抗体除了能够标记恶性黑素瘤,还能标记肾上腺皮质肿瘤、睾丸间质细胞肿瘤、滋养细胞肿瘤、卵巢粒层细胞肿瘤、血管肌脂瘤、淋巴管肌瘤和燕麦细胞癌。MART-1在上皮样细胞型恶性黑素瘤中的灵敏性与S-100蛋白相近,在梭形细胞型恶性黑素瘤中的灵敏性较差,在结缔组织增生性恶性黑素瘤中通常不表达。MART-1表达的降低与肿瘤厚度的增加、无瘤生存期的减少以及患者死亡几率的增加有关。MART-1在混合痣、皮内痣和Spitz痣中都有表达,但在神经痣中没有表达。

抗酪氨酸酶抗体(如T311)还没有得到广泛研究。其灵敏性不如S-100蛋白和HMB45,不能标记结缔组织增生性恶性黑素瘤。

恶性黑素瘤细胞还可以表达上皮细胞样标志物,如角蛋白、EMA和CEA。约有10%的恶性黑素瘤的冰冻切片和石蜡包埋的切片中都能检测出角蛋白。恶性黑素瘤对CEA多克隆抗体通常都呈阳性反应,转移性恶性黑素瘤比原发性黑素瘤更容易产生异常的着色模式。如果同时检测S-100蛋白和(或)其他恶性黑素瘤标志物,一般不难作出诊断。平滑肌肌动蛋白和结合蛋白在恶性黑素瘤中很少有阳性表达,但结缔组织增生性恶性黑素瘤例外,这一阳性表达反映了肌成纤维细胞的分化。

约80%以上的恶性黑素瘤的瘤细胞可以表达组织细胞标志物,如CD68(KP1)。Mac387和α1抗胰蛋白酶。这对于区别恶性黑素瘤细胞和组织细胞非常有意义。此外,在鉴别气球状黑素细胞和黄瘤细胞时也需要免疫组化染色的辅助,尤其是在无法辨认残余的黑素细胞成分的情况下,黑素细胞标志物的阳性表达对于明确诊断具有重要意义。

近20年来,能提示预后信息的免疫组化标志物不断增多,以下将对其用途进行简要论述。

Ki-67(MIB-1)是鉴别良性黑素细胞痣(包括Spitz痣)与恶性黑素瘤的重要辅助方法。在痣组织中,只有不到5%的细胞核为阳性,而且通常位于真皮浅层;而在恶性黑素瘤中,通常有≥25%的细胞为阳性。

Bcl-2在正常黑素细胞和良性痣、先天性痣、Spitz痣、蓝痣、发育不良性痣等多种痣组织都呈强阳性表达。Bcl-2表达降低被认为与恶性黑素瘤(尤其是转移性恶性黑素瘤)相关。在不能确定的Spitz样损害中,Bcl-2的强阳性表达多使诊断倾向于良性病变。

细胞周期蛋白D1有助于鉴别良性痣和痣样恶性黑素瘤或恶性黑素瘤中的痣细胞成分。据报道60%以上的恶性黑素瘤中,瘤组织全层都为细胞周期蛋白D1阳性表达;而在痣组织中则完全没有或仅在浅层个别细胞有细胞周期蛋白D1阳性表达。

研究表明,p16蛋白表达缺失与侵袭性和转移性恶性黑素瘤有一定关系,是提示预后不良的一个独立指征。

尽管恶性黑素瘤中很少出现p53基因突变,但40%以上的侵袭性和转移性恶性黑素瘤中存在p53蛋白的过度表达。这对于痣(良性痣和Spitz痣)和恶性黑素瘤的鉴别有一定帮助。此外,p53蛋白的表达也是提示预后不良的一个独立指征。

小眼球畸形转录因子是酪氨酸酶表达过程中一个重要的转录调控因子,在痣和上皮样细胞型恶性黑素瘤中呈强阳性表达,在梭形细胞型恶性黑素瘤和结缔组织增生性恶性黑素瘤中灵敏性减弱,在Spitz痣和普通神经痣中表达降低。

细胞内CD40的表达有助于鉴别Spitz痣或普通痣和恶性黑素瘤。Spitz痣和普通痣的真皮部分无CD40表达,而58%的恶性黑素瘤瘤细胞中CD40为阳性表达。

CD44及其同形异构体(v1-v10)是跨膜糖蛋白家族的代表。各种恶性黑素瘤中CD44表达的意义并不一致。其在预测肿瘤生物学行为方面的意义还不能确定。

基质金属蛋白酶家族在基膜和细胞外基质成分的降解过程中起重要作用。MMP-2(明胶酶)表达出现于恶性黑素瘤早期,与潜在转移能力呈正相关关系。MMP-1(胶原酶)在恶性黑素瘤的侵袭和转移过程中有重要作用。

肿瘤内血管增生也是一个重要的预后指征,尤其是对瘤体较薄和厚度居中的恶性黑素瘤。新生血管形成在发育不良性痣中已比较明显,在恶性黑素瘤放射生长期中进一步加剧,在垂直生长期可达最大程度。血管内皮生长因子(VEGF)是一种内皮细胞促有丝分裂剂,其表达上调与血管通透性增加有关。在恶性黑素瘤由放射生长期、垂直生长期到转移期的演变过程中其VEGF的表达逐渐增强。

核仁组成区银染法(AgNORs)在检测黑素细胞性损害方面取得了不同程度的成功。AgNORs定量检测和形态学检测有助于鉴别普通痣、发育不良性痣、Spitz痣和恶性黑素瘤。恶性黑素瘤的AgNORs表现多样(大小、形态不一)而痣组织的AgNORs表现单一。

鉴别诊断

恶性黑素瘤有时容易与下列疾病混淆,如色痣(即痣细胞痣)、蓝痣、幼年性黑素瘤(即梭形细胞痣或上皮样细胞痣)等。但恶性黑素瘤的交界病变范围较大,瘤细胞松散,并可互相融合,整个表皮均可有瘤细胞侵袭,细胞体大,核有异型性,可见较多的有丝分裂象,深部的瘤细胞形态分化不好(即缺乏成熟现象),并往往有炎症浸润。而良性交界痣病变限于交界部位,细胞不侵犯整个表皮,细胞较小,形态一致,无异型性,无核有丝分裂象。向深部发展时,细胞分化良好,无炎症反应。

恶性黑素瘤与蓝痣不同点在于蓝痣有好发部位,色泽特殊,组织学上表皮无病变,细胞多为梭形,无异型性与有丝分裂象,也无炎症反应。

最容易混淆的是幼年性黑素瘤,有时鉴别很困难,但后者主要发生于小儿和青年。其出现的怪形多核巨细胞周围常有水肿引起的腔隙,位于深部的细胞常有成熟倾向,而恶性黑素瘤无此现象。

无色素的梭形细胞型恶性黑素瘤在组织学特点上很难与其他皮肤梭形细胞肿瘤相鉴别,如平滑肌肉瘤、梭形细胞型鳞癌、不典型纤维黄瘤和隆凸性皮肤纤维肉瘤。这就需要选用一组合适的免疫组化试剂辅助诊断,即针对S-100蛋白、HMB45或MART-1、全角蛋白、AE1/AE3、平滑肌肌动蛋白和CD34的相应抗体。而无色素的高度多形性的上皮样细胞型恶性黑素瘤则需要与未分化癌和未分化淋巴瘤相鉴别,需要应用针对角蛋白、上皮细胞膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、白细胞共同抗原(LCA)、T细胞抗原、B细胞抗原和CD30的相应抗体进行免疫组化染色来辅助诊断。

治疗

恶性黑素瘤的恶性程度较高,多发生转移,预后比较差。因此,早期诊断与及时合理治疗是一项重要研究课题。目前治疗方法仍不理想,及早局部手术切除仍是争取治愈的最好方法,大量回顾性研究,恶性黑素瘤的外科治疗趋于保守,扩大切除不能减少复发、转移及改善预后,截肢不能提高生存质量。切除深度不主张深达筋膜,保留筋膜可减少转移,原则是切除以局部不复发为标准。化疗仅适合晚期患者,免疫疗法仍处在试验阶段,现分述如下:

传统疗法

手术治疗 手术是主要的治疗方法,尤其对早期病变。切除方法包括:Mohs手术及一般外科手术,Mohs手术应做到完全切除镜下肿瘤。有报道前哨淋巴结阴性的术后无复发率达91%,阳性者无复发率仅49%。前哨淋巴结的检出阳性率与恶性黑素瘤皮损厚度相关,皮损厚度1.0~1.49mm,前哨淋巴结阳性率8%,皮损厚度1.5~3.99mm,阳性率23%,皮损厚度>4mm,阳性率则达53%。

切除范围:原位者切除范围为皮损边缘旁开0.5~1.0cm;皮损厚度<2.0mm,则旁开1.0cm;皮损厚度>2.0mm,则旁开3.0cm。但头颈、掌跖的损害切除范围略大些,最低也在1.5cm。初诊有淋巴结肿大者,应有局部淋巴结切除(ELND)。皮损厚度>1.5mm者,可加用ELND,但有争议,可用染料或放射标染发现前哨淋巴结,如受累则应做ELND。

化疗 不很有效,适合于已有转移的晚期患者。以往试用的药物很多,但不论单独应用或联合治疗,远期效果均令人失望,仅部分患者应用化疗后症状获得缓解,延长存活时间。近年来,以联合应用为主,疗效也不理想。灌注化疗用于晚期局限性患者。

放疗 也不理想,可用于骨或中枢神经转移者,例如高能量X线、粒子束照射、中子俘获治疗。

刮除术及电干燥术 局麻后用合适的刮匙挖出病变,然后用电灼器烧灼病变四周及基底,再刮除烧焦组织,优点是可得到光滑美观的伤口,但不知道病变是否已治疗彻底,因此需慎用。

冷冻治疗 其优点是伤口美观,治愈率达95%~97%,与手术方法相当,同时不破坏肿瘤抗原,有利于抗肿瘤免疫,但冷冻细胞可复活,治疗后复发率高,故不主张常规使用,为降低复发,有人主张术后局部用低浓度博来霉素,但此方法仍需临床进一步验证。

免疫治疗

非特异性免疫治疗

  1. 皮损内注射BCG。
  2. 注射棒状杆菌。
  3. 干扰素:①IFN-γ,300万U,皮下注射,每周3次,共1年;②IFN-α2a,200万U,肌内注射,每周3次,12周;③IFN-α2b,200万U,静脉注射,每周5天,后改为1000万U/m2皮下注射,每周3次,共48周。
  4. 细胞因子:①IL-4、IL-6单抗治疗;②IL-2、TNF及IFN-α基因转染淋巴细胞回输治疗;③反义寡核苷酸转染技术,例如阻断碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等。
  5. 小RNA干扰技术。
  6. 核酶方法:抗ras核酶等。
  7. 抑癌基因治疗,将野生型抑癌基因导入瘤细胞,导入nm23等。
  8. 自杀基因导入:导入HSV-tk增加对更昔洛韦的敏感性。

特异性免疫治疗

一、主动免疫(疫苗治疗):

  1. 多效价细胞疫苗:对多种黑素细胞株的非自身同源性抗原进行处理得到,但特异性差、疗效差;
  2. 自身同源性疫苗:对自身瘤细胞处理得到,特异性高,效价低;
  3. 多肽疫苗:分离出T细胞可识别的MHC限制性多肽做抗原,特异性高,受HLA限制;
  4. 无修饰的DNA疫苗:将多肽抗原,GM-CSF和IL-2等基因插入到质粒载体中,将重组质粒注射到肌肉中,但难以持续高表达抗原蛋白;
  5. 树突状细胞疫苗:用多肽抗原处理患者外周血,得到大量树突状细胞,将其注入体内,但实验要求高。

二、被动免疫(抗体治疗):

  1. 抗p97或gp240糖蛋白的抗体;
  2. 抗GD3的r24单抗;
  3. 抗GC3的抗体。
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