成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是一种主要由高度多形的淋巴细胞组成的外周T细胞肿瘤。本病是由人类逆转录病毒即人类T细胞白血病病毒1(HTLV-1)引起的,又名逆转录病毒相关成人T细胞淋巴瘤/白血病,简称ATLL。

本病分布与人群中HTLV的流行密切相关。本病1976年首次在日本九州被发现。随后加勒比地区、南美洲的东北部、美国的东南部、非洲中部太平洋盆地等均有类似病被发现。日本有100万以上人群HTLV-1血清检查阳性,其中ATLL的累积发病率估计为2.5%。美国和世界其他地区有散发病例,我国有少数病例报道。虽然本病绝大部分发生在成人,但儿童也有发病。

本病是由C型逆转录病毒HTLV-1感染所致。有较长的潜伏期,感染的个体通常早年接触过此病毒,早期呈带病毒状态,血清HTLV-1阳性,外周血中无异常细胞,也查不到前病毒整合基因组(genome),此期处在静止状态,其发病及病情加重因素与HTV感染相似。单纯的HTLV-1感染不足以导致感染细胞恶性转化,大部分感染HTLV-1的患者也并未发展成ATLL。前病毒DNA整合是随机发生的,可产生一系列克隆性染色体异常,如第3、7和21染色体的三体改变,在6号染色体长臂的6q和6q21位点发生断裂。并可以检测到多处基因的缺失和移位。另外p40病毒蛋白可导致HTLV-1感染的淋巴细胞中许多基因转录激活,随着时间的推移,获得的附加基因的突变可导致恶性转化发展。在ATLL患者中检测到一些抑癌基因的突变和功能缺失,如细胞周期蛋白依赖型激酶抑制因子(p15、p16)、p53和Rb,尤其是淋巴瘤期和急性期。

HTLV-1可通过乳汁、接触血及血液制品等方式传播。流行病学调查表明ATLL传播方式有:

  1. 通过胎盘或哺乳的母婴传播;
  2. 活动期患者可通过性传播;
  3. 通过血液制品传播;
  4. 静脉吸毒。

临床症状

本病主要发生于成年人,平均发病年龄52岁。男性较多见,男女之比为1.5∶1。大多数患者表现为广泛的淋巴结、外周受累。循环血中肿瘤细胞的数量与骨髓累及的程度无相关性。皮肤是最常见的淋巴结外受累部位(>50%)。除骨髓、皮肤和淋巴结受累外,肿瘤还可累及其他脏器,依次为肺、肝、肾、胃肠道和中枢神经系统。

除了白血病前期,ATLL被分为4型:急性型、淋巴瘤型、慢性型和隐匿型。最常见的类型是以白血病期为特征的急性型,常伴有明显的白细胞数目增多、皮疹和全身淋巴结肿大,常伴有或不伴有溶骨病变的高钙血症。皮损可见于所有类型,特别是隐匿型。

  1. 白血病前期:一般是无症状的,往往有原因不明的外周血白细胞增多,白细胞分类时可发现少量不典型的淋巴细胞。偶尔有皮疹,部分患者有轻度的淋巴结肿大。大约50%的患者可自行缓解,其余则持续多年处于亚临床状态或有轻微感染的迹象。然而,也有一些患者进展为危重的急性病程。
  2. 急性型:本型约占55%,是最见的亚型。常常突然起病,类似白血病的发生,伴有白细胞增高、皮疹和广泛的淋巴结肿大,肝脾大、高钙血症和溶骨性损害也较为常见。实验室检查可发现白细胞和嗜酸性粒细胞增加,血清乳酸脱氢酶升高。皮肤表现为散在分布的斑丘疹、斑块、肿块等,也可有溃疡性皮损和红皮病改变。许多患者伴有T细胞免疫功能缺陷造成的机会性感染,例如卡氏肺囊虫肺炎、念珠菌病、隐球菌病和巨细胞病毒感染。
  3. 淋巴瘤型:本型约占20%。其特征为明显淋巴结肿大,但不伴有外周血受累。大多数患者为进展期,类似急性型的改变,但一般无高钙血症。皮损表现类似于急进型。
  4. 慢性型:本型约占20%,外周血计数显示淋巴细胞绝对数增高,但不典型淋巴细胞不多,也很少见到瘤细胞,淋巴结和脾脏受累的比例高,骨髓亦经常受累,无高钙血症。皮损常表现为剥脱性红皮病,也可有类似于MF的皮损。本型亦可以转变为急性型。
  5. 隐匿型:约占5%,本型的外周血白细胞计数正常,肿瘤细胞数少(<5%),且大多为小的肿瘤细胞,异型性不明显。没有高钙血症。常常有肺部和皮肤受累,皮损表现为红斑、丘疹和结节,可类似于MF的皮疹表现。本型亦可以转变为急性型。

急性型和淋巴瘤型进展快、预后差、死亡率高。生存期是2周至1年多,平均生存期3.7~6.0个月,死亡原因有感染(包括卡氏囊虫肺炎、隐球菌性脑膜炎、播散性带状疱疹)、高钙血症和肿瘤的广泛浸润。隐匿型和慢性型的预后较好,患者常可存活2年或更长。但约25%的患者可进展为急性型,但通常在长的潜伏期之后发生,转化为急性期后则具有侵袭性过程。临床亚型、年龄、血清钙和LDH升高是主要的预后因素。机会感染、全身不适、发热、淋巴结病、肝脾大、黄疸、年龄>40岁及病变累及多个部位等常提示预后不佳。

组织病理

典型的皮损表现为浅表或弥漫的多形性细胞浸润,肿瘤可有明显的亲表皮性,与蕈样肉芽肿无法区别。瘤细胞可以是小、中或大的淋巴样细胞。常可见到多叶状核,亦可见到R-S样巨细胞。肿瘤细胞染色体浓缩,有时可见到明显的核仁,有丝分裂往往较明显。除肿瘤细胞外,还可见组织细胞、浆细胞或较多的嗜酸性粒细胞,偶可见肉芽肿样改变。外周血中的瘤细胞常呈多叶状核,有时类似三叶草的叶子,可有深染的嗜碱性胞质。外周血涂片Ciemsa染色易于观察。

急性型和淋巴瘤型的瘤细胞多呈中等大小至大细胞,有明显的核的多形性。核的染色质粗块状,伴有清晰、明显的核仁。常有少部分具有转化核和分散染色质的母细胞样细胞,以及具有扭曲或脑回样核的巨细胞。慢性型和隐匿型的瘤细胞多是具有轻微异型的小细胞,皮肤浸润表现为稀疏的真皮浸润伴有表皮角化亢进。

免疫表型和分子遗传

瘤细胞可能来源于不同活化阶段的外周CD4T细胞。表达T细胞相关抗原CD2、CD3、CD5,但通常不表达CD7。大多数病例表达CD4、CD8-;极少数病例表达CD4-、CD8或CD4和CD8。几乎所有病例都表达CD25。转化的大细胞可能表达CD30、ALK-。瘤细胞不表达TIA-1和粒酶B。

所有病例都可发现克隆性整合的HTLV-1和T细胞受体基因的克隆性重排。

诊断与治疗

瘤细胞表达CD25及血清中HTLV-1抗体阳性方能诊断。本病在临床和病理上与蕈样肉芽肿有重叠。本病起病急和缺乏蕈样肉芽肿的斑片期有助于与其鉴别。因本病可表现为红皮病而且瘤细胞多形性,故还需与Sézary综合征及小/中多形T细胞淋巴瘤鉴别。如疑有ATLL,需进一步做血清学检查或用免疫印迹检测HTLV-1病毒证实。

治疗主要联合化疗,但尚需调整患者免疫状况,加强支持疗法。