利什曼病:病因、症状、诊断治疗参考

利什曼病是由利什曼原虫(Leishmania)引起的人畜共患病,在节肢动物和哺乳动物之间传播。人类感染利什曼原虫可引起皮肤利什曼病、黏膜皮肤利什曼病和内脏利什曼病等一组疾病。本病波及全球88个国家和地区。受害人数超过1200万,据估计每年约有150万新病例,由黏膜皮肤利什曼病和内脏利什曼病引起的死亡人数每年可达7.5万人,本病被WHO列为危害严重的热带病之一。我国在20世纪50年代利什曼病主要在长江以北15个省市流行,估计患者有50万人。经过大力防治,至1968年我国基本消灭利什曼病,近年来皮肤利什曼病主要在我国新疆、内蒙古、甘肃、四川、陕西、山西6个省、自治区的某些地区有散在流行。

病因及发病机制

利什曼病由杜氏利什曼原虫引起。利什曼原虫是细胞内寄生原虫,属动鞭毛纲,动基体目,锥虫科,为异种寄生,一生需要两个宿主。它有两种不同形态,即无鞭毛体和前鞭毛体。其传播需要节肢动物媒介白蛉和哺乳动物宿主,传染源主要为该病患者、带虫者及病犬。不同流行地区有不同种的利什曼原虫,某些利什曼原虫在形态上无明显区别,但在人体所引起的病理过程及临床表现有所不同(下表)。

表:三种利什曼病及其病原体

表:三种利什曼病及其病原体

在我国昆虫宿主主要是中华白蛉、长管白蛉、吴氏白蛉和亚历山大白蛉,叮咬利什曼病患者或患病动物后,含无鞭毛体的巨噬细胞随血液被吸入白蛉胃内,经过24小时,无鞭毛体发育为早期前鞭毛体,成熟的前鞭毛体逐渐迁移至白蛉的前胃、食管和咽部,一周后具有感染力的前鞭毛体大量聚集在口腔及喙。当白蛉再次叮咬人时,前鞭毛体即随白蛉唾液进入人体皮下组织,一部分前鞭毛体可被多形核白细胞吞噬消灭;一部分则被巨噬细胞吞噬,在巨噬细胞内前鞭毛体脱去鞭毛变成圆形的无鞭毛体,大量无鞭毛体寄生的巨噬细胞破裂后,逸出的无鞭毛体又侵入其他巨噬细胞,重复上述增殖过程。由于利什曼原虫感染巨噬细胞后,能抑制巨噬细胞的凋亡并随血液播散全身,特别是肝、脾、淋巴结等单核巨噬细胞系统内生长繁殖,引起发病。

症状表现

皮肤利什曼病

1.硕大利什曼原虫所致皮肤利什曼病:又称潮湿型、农村型或动物源型皮肤利什曼病,潜伏期约1~4周,夏秋季节多见,易产生暴发流行,传染源为野鼠类。好发于下肢,初在被叮咬部位出现直径5~10mm的鲜红色“疖”样结节,发展快,1~3周即从中心溃破,形成溃疡,溃疡表面可形成硬壳,硬壳可持续存在或脱落而暴露出溃疡的基底部,边缘潮红、隆起,2~3个月内,溃疡直径可达5cm,在溃疡周围可出现小的、多样性继发结节(直径2~4mm),常伴淋巴管炎。损害通常在6个月内自愈,留下特征性瘢痕。

2.热带利什曼原虫所致皮肤利什曼病:又称干燥型、城市型或人源型,也称东方疖(oriental sore),潜伏期为2~8个月,有时可长达1~2年,四季均有发病,暴发流行少见,传染源为病人。损害好发于面部、四肢,初在白蛉叮刺处皮肤上出现直径1~3mm棕色小丘疹,病变发展缓慢,3~6个月时可溃破形成溃疡,在溃疡周围可出现各种各样的继发性结节(图3-8-1,图3-8-2),但发生频率少于潮湿型。8~12个月后,病情好转,溃疡逐渐愈合,留有瘢痕,病程平均约1年,热带利什曼原虫可侵犯内脏,但较少见。

皮肤利什曼病

图3-8-1 面部淡红、暗红丘疹及结节,周围有水肿性红斑

皮肤利什曼病症状

图3-8-2 小腿部结节,结节中央溃疡如火山口状,边缘及基底均不规则,呈深陡壁状,少量浆性分泌物

3.慢性利什曼病:又称为慢性狼疮样利什曼病。据估计,在伊朗和阿富汗约4%的热带利什曼原虫所致利什曼病患者会发展成这种形式。常在热带利什曼病瘢痕附近或瘢痕上出现棕黄色或棕红色丘疹,融合后形成极似寻常狼疮的斑块,甚至出现苹果酱样的结节,这种损害常在夏季恶化,可以形成溃疡或形成同心圆样的损害。也有患者在皮瘆表面出现鳞屑,表现为银屑病样皮疹,可以累及身体的较大区域。此型的发生可能与宿主免疫系统对病变清除不完全而产生的特异性免疫反应有关。

4.胶工溃疡:墨西哥利什曼原虫在正常情况下感染森林的哺乳动物。人进入森林可受感染。皮肤病变初为结节,然后破溃,也可自愈,约40%的患者病变发生在耳廓,溃疡常为持续性,称为胶工溃疡(chiclero's ulcer),部分患者耳部软骨可被破坏。

5.犹大疖:此为秘鲁发生在海拔1200~1800m山区的一种皮肤利什曼病,皮损表现为溃疡,发生于暴露部位,无黏膜损害。病原体为秘鲁利什曼原虫。

6.埃塞俄比亚利什曼原虫所致皮肤利什曼病 损害好发于面部,初为单发结节、斑块、溃疡,周围出现卫星灶,相互融合后形成更大的结节或斑块,可以不形成溃疡,约2~5年愈合。如白蛉叮咬鼻或唇部,则会引起鼻部或口唇肿胀,并持续多年。埃塞俄比亚利什曼原虫可经淋巴或血液播散到全身皮肤,称为弥散性皮肤利什曼病。具有以下特点:①初疮先在局部发展,以后播散到身体其他部位,好发部位依次为面部、下肢、上肢伸侧、臀部、外生殖器及躯干,皮肤受累面积较大;②损害为结节,不形成溃疡;③皮损中有很多利什曼原虫;④组织学特征为在大量巨噬细胞中充满了无鞭毛体;⑤不侵犯内脏器官,无黑热病史;⑥利什曼素(Montenegro)试验阴性;⑦病程慢性,进展缓慢;⑧锑剂治疗仅有轻微而暂时的效果,容易复发。

黏膜皮肤利什曼病

病原体是巴西利什曼原虫巴西亚种和巴拿马亚种,多见于潮湿和森林地区,雨季过后最好发。一般情况下潜伏期较短,可短至15天,初发感染是在白蛉叮咬部位发生小结节,奇痒,溃破后形成圆形浅表溃疡,边缘清楚。最常见于腿部,依次为足、前臂、头皮、臀部及肛周、肘、躯干及鼻黏膜。溃疡多在6个月内愈合,部分患者体内的巴西利什曼原虫经淋巴或血流侵入鼻咽部黏膜内,50%的黏膜损害发生在皮损愈后2年内,90%发生在皮损愈后10年内,亦有约15%的黏膜皮肤利什曼病患者无皮肤溃疡病史,鼻黏膜几乎总是首先受累,表现为黏膜充血,发生息肉和突起,导致鼻塞、鼻腔通气不畅,重者溃破,破坏鼻中隔及鼻旁窦,但不破坏鼻骨,因此在一段时期内,虽然鼻的内部被破坏,但鼻的外形仍正常,后期鼻梁塌陷,鼻部变形,外观似鹦鹉嘴、骆驼鼻或貘鼻(espundia)。鼻部溃疡可蔓延至唇部、咽喉,损伤软腭、腭垂、扁桃体、牙龈和舌,最终造成器官毁损,这种情况称为鼻咽黏膜利什曼病。两条垂直沟槽出现在硬腭与软组织交界处,并位于整个咽腔的赘生浸润物的中部,称为“鼻咽黏膜利什曼病交叉腭”。数年后,鼻、腭、唇的损害可使这些部位变得粗大突出或形成瘢痕缩窄,引起讲话和进食困难。再次感染、饥饿或咽喉阻塞可危及生命。

内脏利什曼病

也称黑热病,病原体为杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫及恰氏利什曼原虫,流行病学特征表现在不同地形的疫区,在病人的年龄分布、流行情况、媒介白蛉的生态习性、犬与人内脏利什曼病的关系以及防治效果等方面都有明显差别。大体可分为平原疫区、出血疫区和荒漠疫区。从主要传染源的不同又分别称为人源型、犬源型和自然疫源型。人源型与印度的黑热病十分相似,主要在人群中分布,犬类很少感染。患者以青少年为主,婴儿少见。内脏利什曼病者实验室检查可见粒细胞减少或缺乏,红细胞在3.2×1012/L、血小板在(40~80)×109/L以下,球蛋白升高,清蛋白下降,清蛋白、球蛋白比例倒置。可发生皮肤型黑热病。我国平原疫区过去为黑热病重度流行区,现已被控制。犬源型与地中海地区的黑热病很相似,分布于山丘疫区,如甘肃南部、四川北部、青海、宁夏、陕北等地,人的感染主要来自犬,患者多为10岁以下儿童,这类地区为我国目前黑热病的主要流行区。自然疫源型分布于新疆、内蒙古的某些荒漠地区,其流行特点与前苏联中亚细亚的黑热病相似,主要见于婴幼儿。不同疫区的病源体在形态和生活史方面无鉴别特征,其生物学特征的差异只能依靠分子生物学技术如DNA碱基序列测定、分析来提供依据。

1.黑热病的一般表现 潜伏期一般为3~8个月,但亦有短至10余天者。最早的损害是在白蛉叮咬部位出现淡褐色丘疹或结节、单核吞噬细胞系统首先受累,肝、脾、淋巴结均受累,晚期皮肤发生斑片状色素沉着,以额、颊、口周及腹中部最为明显,皮肤变黑又伴发热,故名黑热病。黑热病起病缓慢。全身症状包括间歇性寒战、发热,体温39~40℃,肝、脾、淋巴结明显肿大,粒细胞缺乏症、贫血和血小板减少,临床表现为鼻和牙龈出血、紫癜、虚弱,病人食欲下降、消瘦、体重减轻。病程中容易发生并发症:

  1. 儿童患者可伴发支气管肺炎或大叶性肺炎;
  2. 口腔黏膜及附近组织坏死发生坏死性口炎;
  3. 可出现多种感染,未治疗的病人多在2年内死亡。

2.皮肤型及淋巴结型黑热病 这两种类型为黑热病的特殊临床表现。

(1)皮肤型黑热病:更常见于印度、苏丹。在我国,大多出现在平原疫区。患者的皮肤损害可出现在黑热病病程中,与内脏黑热病同时存在;多数病例的皮肤损害发生在内脏病变消失多年后,称黑热病后皮肤利什曼病;少数患者既无内脏感染的证据,又无黑热病患病史,但有皮肤损害,此即原发性皮肤黑热病。皮肤损害多数表现为大小不一的肉芽肿样结节,或呈丘疹状,常见于面、颈部,结节黄豆大至核桃大,淡红色或紫红色,以后可变成棕红色,呈半球状隆起,表面光滑柔软或带有弹性,不化脓,不破溃,结节大小、数目不等,常密集融合成大的斑块,类似瘤型麻风的“狮面”(下图)。

图:全身黄豆大至核桃大、淡红色或棕红色、半球形结节。表面光滑柔软,不破溃,密集互相融合成大的斑块,致面部皮损和瘤型麻风的狮面相似

(2)淋巴结型黑热病:据报道,在内蒙古荒漠地带牧民中有淋巴结型黑热病患者,临床表现为局部淋巴结肿大,位置表浅,无红、肿、压痛。嗜酸性粒细胞增多为本病特征之一,淋巴结活检可在上皮样细胞中查见许多无鞭毛体,大多病例无黑热病病史。

组织病理

临床上各种类型的皮肤利什曼病有同样的组织病理学改变。典型表现为真皮内弥漫淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞、组织细胞、多核巨细胞浸润。部分区域形成小脓肿,坏死。组织细胞可形成结核样肉芽肿。在组织细胞内可见许多利什曼原虫,它无被膜,含有一个核和一个副核。如果用瑞氏染色或姬姆萨染色利什曼小体能显示得更清楚。慢性皮肤利什曼病表皮有不同程度的过度增生,真皮内形成类似寻常狼疮的较完整的结核样肉芽肿,但缺乏干酪样坏死,在损害中很难找到利什曼小体。黏膜皮肤利什曼病早期主要为巨噬细胞和淋巴细胞浸润,可以找到利什曼小体,但到后期很难找到。溃疡性黏膜损害炎症浸润为非特异性。任氏等报道不但在真皮组织细胞内、外查到原虫,在表皮棘细胞层、颗粒层细胞内均见利什曼原虫,核被挤压,甚至整个细胞破裂,可见成堆原虫繁殖,称之为“LD体小脓肿”(下图)。

利什曼原虫组织病理

上皮瘤样增生,细胞内外水肿,细胞内水肿者,胞质透亮,胞质内有较小但更嗜碱且不均匀的圆形核团(HE染色×200)

诊断及鉴别

根据病史、流行区域、临床上皮肤,黏膜及内脏损害特点,结合组织病理、涂片及培养找到利什曼原虫,即可确诊。实验室诊断方法有:

病原体检查

直接涂片:在皮肤、黏膜损害处取少许组织或刮取少许组织,取肿大淋巴结、肝、脾及骨髓穿刺液或血液直接涂片,用姬姆萨染色,可见到细胞内和细胞外有典型形态的利什曼原虫,含有两个染色结构即核与副基体,有确诊意义。陈旧的损害很少找到利什曼小体。

培养:上述取材同时接种于NNN(Nicolle-Novy-MacNeal)培养基中,置22~25℃培养箱内,约1周后在培养物中查见运动活泼的前鞭毛体即判为阳性结果。

免疫学检查

血清学试验:应用分子生物学技术制备含利什曼原虫特异性片断的重组抗原,采用EIA、dot-EAI法检测利什曼原虫的特异性抗体,其敏感性和特异性均较高,由于检测抗体技术对早期诊断和疗效考核方面都有不足之处,而测定利什曼原虫循环抗原则具有以下优点:

  1. 在抗体出现前就可能测出抗原,对早期诊断有应用价值;
  2. 寄生虫死后,循环抗原即消失,可用于疗效考核;
  3. 循环抗原的含量与宿主体内寄生虫数量相关,有助于预后判定。应用mcAb-AST及EIA法,其特异性、敏感性均较好。

皮内试验:与结核菌素试验类似。在感染后3个月可出现阳性。采用细滴虫混悬液皮内注射0.1~0.2mL,在48~72小时以后出现反应。阳性为注射24~48小时后在注射区有直径>5mm的浸润,此试验特异性和敏感性好,阳性率可达95%。但初发病例此试验可阴性。本法也适用于流行病学调查。

分子生物学检查

近年来采用PCR技术有更高的特异性和敏感性,早期皮肤利什曼病特异性高达100%,而且可以把各种不同的利什曼原虫的属予以区别,它已成功地应用于人的利什曼病的诊断。

本病应与梅毒、瘤型麻风、雅司、寻常狼疮、化脓性肉芽肿、结节性黄瘤、孢子丝菌性肉芽肿以及恶性淋巴瘤鉴别。对组织病理为肉芽肿性浸润的病例,当巨噬细胞中找到寄生虫时,除了应考虑利什曼病之外,还要注意与鼻硬结病、组织胞质菌病、腹股沟肉芽肿和弓形虫病进行鉴别。

预防及治疗

预防方面包括消灭白蛉,杀死动物宿主,治愈患者。进入疫区的人员要注意个人防护,如住房应进行药物喷洒灭蛉,睡觉应挂蚊帐,加纱门、纱窗防止白蛉侵袭。外出作业时对皮肤裸露部位涂用驱避剂。对于全身治疗的方法:

  1. 锑剂治疗:首选为五价锑——葡萄糖酸锑钠(sodium stbogluconate),疗效好,疗程短,不良反应少,更适用于第三世界发展中国家选用。国产制剂为斯锑黑克(stibiihexonas),系水溶液,每毫升含五价锑约100mg。常规用法为6天疗法:成人一次600mg(6mL),连用6~10天,肌内注射。疗程间隔10~20天,一般成人需3~4疗程,总量5~6g。儿童疗程总量150~200mg/kg,平均分为6份,每天肌内或静脉注射1次,治愈率可达80%~90%,不良反应可能有鼻出血、咳嗽、恶心、呕吐、腹泻和腹痛等。
  2. 非锑剂治疗:首选喷他脒[戊烷脒(pentamidine)],常规用法为3~5mg/(kg·d)(每瓶为0.2~0.3g)。应用时配制成10%水溶液,每日或隔日肌内注射1次,15次为1疗程,总量为60mg/kg。据报道,治愈率可达90%以上。此药毒性大,治后复发率高,一般用于锑剂治疗无效的病人。
  3. 米替福新(miltefosine):有报道,每天应用100~150mg米替福新口服,4周为一疗程,对包括抗锑患者在内的黑热病有效,使用方便,毒性不太大,价格较为低廉,有很好的应用前景。
  4. 抗真菌药治疗:唑类抗真菌药酮康唑和伊曲康唑是口服广谱抗真菌药,其作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成,利什曼原虫亦含有麦角固醇前体,故此类药物治疗利什曼病有良好疗效。酮康唑虽有效,但因其容易发生中毒性肝炎等严重不良反应而较少应用。伊曲康唑200mg/d,连服4~8周,治愈率66%~78%不等。如果加大剂量每日400mg,2次分服,会提高治愈率。伊曲康唑不良反应发生率较低,病人耐受良好。氟康唑也有效。虽然两性霉素B治疗皮肤利什曼病有效,但其毒副作用太大。脂质体两性霉素B更有效,但价格昂贵。
  5. 其他药物:有报道用巴龙霉素(monomycin,paramomycin)和甲基脲(methyluracil商品名hacil)联合治疗对急性皮肤利什曼病50例病人完全治愈。治疗共10天,用量为巴龙霉素7500万U肌内注射,甲基脲10g,溃疡于1个月痊愈,病人对治疗的耐受性良好。皮肤利什曼病可以采取许多有效的治疗方法,如氨苯砜、别嘌醇或干扰素γ等联合治疗。有报道,氧合查尔酮具有干扰利什曼原虫线粒体的功能,可能发展为一类新的杀利什曼原虫药。

对内脏利什曼病,除上述治疗外,全身支持疗法也很重要。

局限性损害:可以采用二氧化碳雪或液氮冷冻,外科手术切除或激光烧灼术,也可以外用15%巴龙霉素软膏治疗。

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