冷球蛋白血症:病因、症状、诊断治疗参考

冷球蛋白血症是指血清中出现遇冷(4℃)沉淀、复温(37℃)后又溶解的蛋白,它可以是原发性疾病,也可以是继发性疾病。该蛋白质由Wintrobe于1933年在1例骨髓瘤患者的血清中发现,1947年Lerner等把它命名为冷球蛋白。冷球蛋白可以分为两大类三型:第一类为单株型(Ⅰ型),由一种单株的冷球蛋白组成,其组成大多是IgM或IgG,很少是IgA,偶尔可出现冷Bence-Jone蛋白。第二类是混合性冷球蛋白,大多数是免疫复合物。混合性冷球蛋白由不同类型的Ig组成,最常见的是IgM-IgG,其他有IgG-IgG、IgA-IgG、IgG-IgM-IgA,此外还有IgG-β脂蛋白、纤维蛋白原或纤维蛋白原复合体-IgM等。混合性冷球蛋白又分两型:

  1. 单株成分型(Ⅱ型):由两种或两种以上Ig构成,其中一个是单株,最常见的Ⅱ型冷球蛋白是IgM-IgG。
  2. 多株成分型(Ⅲ型):由两种或两种以上Ⅰg构成,其中任何一种都不是单株,最常见的是IgM-IgG。

病因及发病机制

本病可分为原发性、继发性和家族性三种。原发性者原因不明,遗传与家族发病相关。继发性者常见于:

  1. 感染性疾病:EB病毒感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、梅毒、黑热病、瘤型麻风、亚急性细菌性心内膜炎等;
  2. 自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病、干燥综合征、结节性多动脉炎;
  3. 恶性肿瘤:淋巴增生性疾病如淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴肉瘤和肝癌等;
  4. 某些皮肤病:变应性血管炎、天疱疮、疱疹样皮炎、皮肤卟啉病、肢端发绀症、网状青斑等。

低温条件下球蛋白发生沉淀在冷球蛋白血症尤其在Ⅰ型中是重要的发病机制之一。pH、溶剂离子强度和Ig结构特点等多种因素均可影响球蛋白的沉淀。

免疫复合物沉积是混合性冷球蛋白血症的主要致病机制,其在血管和组织中沉积并激活补体引起弥漫性血管炎,故常累及皮肤、淋巴结、肝脾和神经系统损害。患者的单核吞噬细胞系统不能有效清除免疫复合物,致使其在组织中沉积的时间延长。在这一部位,IgM的多价性使更多的抗原-抗体复合物聚集而致免疫复合物增多,同时局部因素如低体温及高蛋白浓度有助于这一作用;此外,由于补体被免疫复合物激活后,无调理作用,使C3、C4固定在周围组织,导致组织损伤,其他如低补体血症、红细胞表面补体受体1降低和免疫复合物本身的特征最终都使免疫复合物清除率降低,而导致更严重而持久的组织损伤。

症状表现

主要表现为血管炎的临床症状,可以累及多个系统。

皮肤:主要表现为散在的红斑、丘疹、紫癜和淤斑(下图),可见出血性痂、溃疡和瘢痕,并有色素沉着。也可表现为寒冷性荨麻疹、肢端动脉痉挛、网状青斑等,严重者可发生指(趾)坏疽。自觉疼痛、瘙痒和灼热感。口腔黏膜常见紫癜、溃疡等。

冷球蛋白血症症状:面颊部出现大片不规则形紫红色淤斑

冷球蛋白血症症状:面颊部出现大片不规则形紫红色淤斑

关节:手、膝等多个关节出现疼痛,对称或不对称,偶有关节红肿,主要见于混合性冷球蛋白血症。

:表现为急性和慢性肾炎,严重者可出现肾病综合征、肾衰竭。

神经系统:主要表现为周围神经病变,如单侧或双侧感觉及运动障碍,如感觉异常或麻木,腱反射消失,肌萎缩、肌力减退,肌电图符合周围神经损害。中枢神经系统损害较少见,有偏瘫、脑血管意外、昏迷和精神异常等。

其他:如肝脾大、腹痛、心包炎、肺功能损害至呼吸衰竭和全身淋巴结肿大等。

实验室检查发现:

  1. 冷球蛋白测定:90%以上Ⅰ型和80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量>1mg/mL(正常人含量为5.88±5.33μg/mL),80%以上Ⅲ型患者则<1mg/mL;
  2. 免疫球蛋白测定:IgM常增高,部分患者IgG和IgA增高;
  3. 血清补体:Ⅰ型正常,混合性冷球蛋白血症患者补体常降低;
  4. 血沉常增快,血红蛋白量降低,血小板减少,血凝障碍,梅毒血清学试验假阳性反应,γ球蛋白增高,类风湿因子常阳性且滴度较高,脑脊液中含冷球蛋白;
  5. Coombs试验阳性,抗核抗体阳性等。

组织病理:表皮无明显变化,真皮和皮下组织血管内(主要是小静脉)有耐淀粉酶的PAS阳性透明物质沉积,少数病例出现血管栓塞和管壁周围炎细胞浸润。可以是白细胞碎裂性血管炎,也可以是混合性或淋巴细胞性血管炎。直接免疫荧光显示血管壁有Ig、补体和纤维蛋白原沉积。

诊断及鉴别

结合临床和实验室检查(Ig定量、皮肤组织病理和免疫病理)可明确诊断,但原发性冷球蛋白血症需长期观察随访方能确诊。本病需要与下列疾病鉴别:

  1. 寒冷性多形红斑:冬春寒冷季节发病。皮损好发于面部、双耳、四肢远端暴露部位,也可累及臀部、两侧髋和腰部等处。皮损数目较多,为散在性水肿性丘疹或周围有水疱的水肿性紫红色斑等,多伴有瘙痒,环境温度升高后皮损可自行消退,无内脏受累。
  2. 冻疮:好发于妇女和儿童,寒冷季节发病。患者常有末梢部位皮肤发冷,肢端发绀和多汗,好发指(趾)末端和暴露部位,皮损痒感明显,受热后加剧,无内脏受累,冷球蛋白测定阴性。
  3. 冷凝集素综合征:皮肤遇冷后出现发绀、灰白,遇暖后恢复,血清中有高滴度的冷凝集素。
  4. 冷纤维蛋白原血症:主要发生血栓和皮肤内脏器官的出血,下肢出现溃疡和大片坏死,冷纤维蛋白原检测阳性。

预防及治疗

避免寒冷、注意保暖,积极治疗原发疾病。

近几年来,在90%的Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症中发现HCV感染,它可能是引起本病的启动因子,并对免疫系统发生慢性刺激,因此治疗首先必须根除HCV感染。可单用干扰素α或和利巴韦林联用,近来还有报道抗CD20抗体成功治疗了与HCV相关的冷球蛋白血症病例。

对于非HCV相关冷球蛋白血症患者,免疫抑制疗法是一线治疗,特别是干扰素α治疗无效的病例,其治疗措施包括糖皮质激素、低抗原成分饮食、免疫抑制剂(主要是环磷酰胺),还可用血浆置换等。