韦格纳肉芽肿病

韦格纳肉芽肿病(Wegener's Granulomatosis)是个综合征,是泛发性系统性中等大及小血管坏死性血管炎,上、下呼吸道坏死性肉芽肿和局灶性坏死性肾小球肾炎组成的三联症。发病无性别差异,每年的发生率为50/1000000,大部分病例发生于白种人。好发于成人,通常25~55岁(40~50岁)。男性多于女性,约1.3~2:1。

病因及发病机制

发病机制尚不十分清楚,为一种坏死性血管炎,并有血管外肉芽肿形成,可能由于对抗原性刺激(如感染)发生过度的免疫反应所致。认为中性粒细胞通过细胞因子被激活或凋亡、脱颗粒,在其表面表达溶细胞性蛋白(cytosolic proteins),释放有害的氧自由基及化学趋化物(chemoattractant)。这有利于抗中性粒细胞质抗体(ANCA)结合于中性粒细胞质抗原,如蛋白水解酶3(PR3)、髓过氧化物酶(MPO)。这些活化的中性粒细胞吸引其他的中性粒细胞,并黏附于血管壁而造成血管内皮的损伤。

另一个可能机制是位于受损血管部位活化的中性粒细胞释放抗原,再次引起ANCA反应。有些病例的肾活检发现肾小球基膜有电子致密物聚集,提示免疫复合物可能为发病机制之一。有报道本病与局限性肠炎并存。

临床症状

全身症状明显,可有发热、体重减轻、不适、关节痛/关节炎、多发性神经根病变、腮腺炎、前列腺炎以及心肌病变等。典型的三联症并非早期都出现。

高达80%的病例有上呼吸道或下呼吸道的累及;73%的病例可有鼻、鼻窦、气管或耳的受累。最常见的表现是鼻、咽、气管及支气管发生1个或数个结节。鼻部结节(坏死性肉芽肿)通常形成溃疡及出血,可引起鞍鼻畸形。肉芽肿亦可发生于耳、口腔、牙龈及舌部,牙槽残嵴可坏死,舌部出现溃疡,上腭可穿孔,口腔溃疡是第二常见的体征,草莓状齿龈增生具有特征性表现。肺实质的累及可引起咳嗽、呼吸困难、胸痛和咯血。半数以下的病例可有肺部浸润性结节,X线检查可发现1个或几个由于肺部坏死性肉芽肿性炎症和肺部出血造成的结节性致密影,直径1~8cm。可有仅限于上呼吸道而无肾脏受累的局限型,此型预后好。

开始只有13%和6%的病例分别有皮肤和黏膜损害,最终可达40%~50%。皮肤损害包括可触及性紫癜、淤斑、炎性丘疹、水疱、脓疱、触痛性皮下结节和坏疽性脓皮病样损害,但最常见的皮肤表现是可触及性紫癜。结节性损害可成群分布,多发生在四肢伸侧,质硬,轻度疼痛,皮色或紫红色,以后在中央可发生坏死性溃疡。丘疹坏死性损害(溃疡性的丘疹)大部分发生于四肢,但也可发生于面部和头皮,可被误诊为是类风湿结节,有的病例可有颞动脉炎样的表现。也可有脂膜炎、皮下结节性损害。本病极少发生网状青斑损害。

局灶性坏死性肾小球肾炎为本病进展严重的一个症状,开始18%病例有肾脏病变,最终有77%~85%的病例发展成肾小球肾炎,发展很快,许多病人常在几周至几个月内死于尿毒症。在不用环磷酰胺的情况下,肾衰竭是本病常见的死亡原因。

其他常累及的器官包括:2/3病例有关节痛;58%病例有眼的累及,如结膜炎、巩膜外层炎和眼球突出;22%的病例有中枢神经系统累及,12%病例有心脏累及。有个案报道病变仅限于睾丸和附睾。本病如不治疗,平均生存期为5个月,病程2年以上的死亡率达90%。环磷酰胺的治疗可明显改变其预后。

常有贫血及白细胞增多,嗜酸性粒细胞比例可高达80%以上。血沉、C反应蛋白升高、类风湿因子阳性。血清IgA值增高。发生肾病变时尿中可有红细胞及白细胞。

胞质型抗中性粒细胞质抗体(C-ANCA)的检测提高了本病的早期诊断率,活动期ANCA的阳性率高于非活动期,在活动期C-ANCA阳性率为75%~88%,缓解期为43%,其对本病的诊断的特异性和敏感性分别为99%和60%。少数病例核周型抗中性粒细胞质抗体(P-ANCA)阳性。活动性未治疗的Wegener肉芽肿病、变应性肉芽肿病和显微镜下多血管炎血清特异性ANCA阳性率比较见表3-15-11。无ANCA反应的病例可为局限性Wegener肉芽肿病,预后与ANCA阳性的Wegener肉芽肿病比较要好。胸部X线检查有结节性致密影。

活动性未治疗显微镜下多血管炎、Wegener肉芽肿病和变应性肉芽肿病血清ANCA阳性率比较表(Jennette等,2001年)

活动性未治疗显微镜下多血管炎、Wegener肉芽肿病和变应性肉芽肿病血清ANCA阳性率比较表(Jennette等,2001年)

组织病理

皮损活检常示非特异性血管周围淋巴细胞浸润。约50%的病例有小动、静脉的白细胞碎裂性血管炎和(或)坏死性肉芽肿性炎症,但血管周围的肉芽肿性炎症或栅栏状坏死性肉芽肿不常见。肉芽肿的特点是中心为坏死区,血管呈增生性改变,周围有浆细胞、淋巴细胞、巨细胞、中性粒细胞的多形性浸润,嗜酸性粒细胞少。上述两型变化可在同一区域发现,也可不同时存在。皮肤丘疹、紫癜性损害常表现有血栓形成的坏死性血管炎。

皮肤结节、溃疡性损害常显示伴有或不伴有坏死性血管炎的坏死性肉芽肿。通常溃疡性损害常为非特异性的组织病理学改变,需要对其他受累器官的活检证实本病的诊断。

诊断及鉴别

诊断根据三联症状、特征性病理改变和抗PR3的ANCA阳性等。本病应与变应性肉芽肿病鉴别。重要的区别是后者无上呼吸道的累及,无严重的肾小球肾炎,有哮喘和嗜酸性粒细胞增高。

治疗

最有效的治疗方法是糖皮质激素联合细胞毒药物,如环磷酰胺、或硫唑嘌呤、或苯丁酸氮芥,或甲氨蝶呤,其中以环磷酰胺最好。这种联合疗法在观察的6个月到24年内,90%以上患者的症状可得到明显控制,75%的病例缓解,存活率达87%。国外研究,环磷酰胺冲击剂量,15mg/kg,每2周1次,逐渐延长冲击的间隙时间,经3个月治疗后,91%的病例获得缓解。不治疗者2~5年内死亡率接近100%,中位存活率为5个月,单用糖皮质激素死亡率>80%。甲氧苄啶-磺胺甲唑长期治疗可减少该病的复发,并可作为缓解期的维持治疗。可能的治疗机制是减少呼吸系统的感染(已知鼻携带葡萄球菌能增加复发的危险性)。对于局限性病例,单用该药可有效。其他的治疗包括小剂量甲氨蝶呤和糖皮质激素、硫唑嘌呤和环孢素联合使用。还有报道用15-脱氧精胍菌素(免疫抑制剂)治疗对传统方法效果不好的顽固性病例有效,且也可作为长期治疗。还有报道用利妥昔单抗(CD20的单抗)治疗对传统方法无效或停环磷酰胺后反复发作的PR3-ANCA阳性的血管炎9例,8例反应良好,1例部分有效。

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