结节病:病因、症状、诊断治疗全解

结节病(Sarcoidosis)是一种病因未明可累及多系统的无干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿性疾病,临床表现具有多样性。1869年Hutchinson首先描述此病,1899年Boeck首次描述其病理改变,1940年以后才正式命名为结节病。其他不同名称尚有肉样瘤病、Besnier-Boeck-Schaumann病、Boeck肉样瘤、Besnier冻疮样狼疮(Besniers lupus pernio)、Schaumann良性淋巴肉芽肿病(Schaumann's benign lymphogranulomatosis)。

结节病遍布全世界,其中以欧洲斯堪的那维亚半岛发病率最高,尤其是瑞典,发病率达64/10万,其次为英国、法国、德国(10~20/10万)等,而西班牙及日本等东方国家的发病率相对较低,大约为1.4/10万。我国首例结节病于1958年报道,而自1980年以来此病的报道逐渐增多,但至目前为止尚无确切流行病学资料,因此结节病在我国的真实发病情况尚不清楚。

病因及发病机制

病因尚未清楚。多年来对结节病进行了许多研究,但尚无一致而肯定的看法。有些学者认为结节病属于一种综合征,具有许多可能的致病因素,如结核菌、真菌感染,铍的影响等。而另外一些学者则认为此病本身是一种单一疾病,有其特定的直接病因。下面分别就几种主要的学说作一简要介绍。

一、非感染因素

曾有研究认为木屑、某些化学物质、一些药品等与结节病有关。如铍、锆、硅、滑石粉等可引起局部的肉芽肿反应,有时与结节病的肉芽肿难以区别。另外保泰松、磺胺、注射用肉毒素等偶尔可引起肉芽肿样反应,但是这种局部的肉芽肿性反应与多系统的结节病有着本质的区别。到目前为止还没有可致局部肉芽肿性反应的物质引起多系统性结节病的报道。

二、感染因素

结核分枝杆菌、痤疮丙酸杆菌、伯氏疏螺旋体(Borrelia BurgdorferiBB)等是结节病病原学研究中涉及最多的。曾有较多研究发现在结节病的病损中存在以上病原菌的DNA或在病人血清中发现相关抗体,因此结节病曾被认为与上述病原菌有关,但其后的众多研究并未进一步证实上述结果,也未复制出相关动物模型。

此外,病毒(腮腺炎、流感、疱疹、EB病毒等)、支原体、衣原体、真菌等病原体亦被认为可能与结节病有关,但在多数患者中不能得到证实。

三、遗传因素

结节病具有种族和家庭聚集倾向,提示遗传因素在结节病发病中可能起一定作用。研究较多的是人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)与结节病的关系,目前公认HLA等位基因的多态性与结节病有关。最早发现HLA-I类分子与结节病有关,其中HLA-B7、HLA-B8与结节病的关系最为密切,HLA-B7和HLA-B8各自单独表达增加时,仅提示结节病易感性增加,而当HLA-A03*,B07*,DRB1*15组合表达频率增加时,常提示结节病呈慢性过程。近年来的研究较多着眼于HLA-H类分子与结节病的关系,在不同国家研究结果不完全一致。

另外T细胞受体(T cell receptor,TCR)、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、及一些细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素(interleukin,IL)、趋化因子受体(chemokine receptor,CR)等的基因多态性与结节病的关系亦引起了学者们的重视。初步研究结果表明以上基因可能与结节病的易感性、病程、预后等有关,但不同国家的研究结果并不一致。

总之,遗传因素在结节病的发生、临床表现及预后中均可能起一定作用,但目前所知候选基因还很少,对于候选基因在结节病中的作用还未完全明确,尚需进一步研究。

四、免疫因素

很多学者认为结节病的发生是由某种抗原引起的,其肉芽肿的形成是机体对病变部位持续存在的抗原所发生的迟发型变态反应。结节病患者体内免疫异常表现和肉芽肿形成的免疫学机制如下:

1.病变部位免疫学异常的主要表现:研究发现结节病病损中有较多CD4T细胞及单核巨噬细胞聚集,而且其中IFN-γ:IL-2等细胞因子的表达亦增加。另外结节病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中淋巴细胞比例增加,由正常的4%~10%上升到15%~50%,而其中90%为T淋巴细胞,且CD4T细胞/CD8T细胞的比值由正常的1.6上升到5.1~10.1。另外,肺泡巨噬细胞(AM)在结节病患者的BALF中明显增加。实验证明,CD4T细胞和AM在体内均处于激活状态。以上结果提示结节病患者病损局部细胞免疫反应增强。

病损内T淋巴细胞和巨噬细胞增加的机制目前认为有两种途径:

  1. 细胞重新分布,即血液循环中的细胞向病变部位聚集;
  2. 局部增殖,在此过程中细胞因子起着非常重要的作用。

2.系统免疫学异常的主要表现:

  1. 细胞免疫反应下降:结节病病人外周血T淋巴细胞总数常是降低的,且其中辅助性T细胞(CD4)数量下降,抑制性T细胞(CD8)数量比例增加,CD4T细胞/CD8T细胞比值降低,这表明结节病患者细胞免疫功能低下。
  2. 体液免疫反应增强:结节病病人体内循环免疫复合物(CIC)和血清免疫球蛋白增加,有些患者体内还出现自身抗体等。现已证实,这是由于病变部位T淋巴细胞在激活时产生了B细胞生长因子(BCGF)和B细胞分化因子(BCDF),使得B淋巴细胞增殖分化所致。
  3. 多种细胞因子分泌增加:研究表明结节病患者体内多种细胞因子分泌增加,如参与黏附(如L选择素、P整合素及ICAM-1等)、趋化(如IL-8、MCP1等)及激活增殖(如IFN-γ、TNF、IL-2、IL-4、IL-6、MCSF、GMCSF等)的细胞因子等,它们参与了结节病的发病过程,尤其是IL-1、IFN-γ、TNF等细胞因子在结节病肉芽肿形成的始动和维持过程中起着至关重要的作用。

3.结节病肉芽肿形成的免疫学机制:持续的抗原存在,导致抗原提呈细胞和活化的T细胞持续产生各种炎性介质,使得淋巴细胞和单核细胞不断聚集到病变部位,由后者分化成的巨噬细胞、上皮样细胞和多核巨细胞在细胞因子的作用下逐步形成肉芽肿。在病变早期往往有大量炎细胞浸润,形成肉芽肿改变较少,随着病程的发展,肉芽肿显著增加,炎细胞则逐渐减少。

单核细胞、巨噬细胞在肉芽肿形成中起着非常重要的作用,它不仅能向T淋巴细胞提呈抗原、分泌多种细胞因子(如IL-2、IFN-γ等),参与激活、T淋巴细胞,而且还能转变为上皮样细胞和多核巨细胞,形成肉芽肿。此外,上皮样细胞、多核巨细胞及肉芽肿中固定的巨噬细胞还产生ACE,此酶能抑制巨噬细胞的移动,促进肉芽肿的形成。另外B淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞、肥大细胞等在肉芽肿形成过程中也起着一定的作用。

临床症状

结节病属全身性疾病,几乎可侵犯全身任何器官或组织,其中以肺、淋巴结最易受累。据一组统计报道,结节病侵犯胸内组织(包括肺门淋巴结)占90%,淋巴结占75%~90%,皮肤占25%,眼占25%,肝、脾受累亦很常见,肾、内分泌腺及胃肠道受累少见。结节病可以只侵犯单一系统或组织,也可几个系统或组织先后或同时受累。本病可发生于任何年龄,但以20~40岁居多,儿童和老年人少见,20岁以下和70岁以上的病例仅占5%左右。女性略多于男性,男女比例约为1:1.72。本病常无先兆,在不知不觉中出现症状,约有半数在体检中发现。一般症状有疲劳、低热、盗汗、虚弱不适等。临床上多数发病缓慢,少数起病较急。

皮肤表现

(又称皮肤结节病)分特异性和非特异性两种,前者活检后呈典型的肉芽肿表现,后者多为反应性的,如结节性红斑。结节病的疹型变异很大,可为丘疹、结节、斑块、皮下结节、瘢痕、红斑及溃疡等不同形态,临床上表现为疣状、鱼鳞状、银屑病样、色素减退、脱发等。触诊时感觉坚实或有弹性。病变常累及整个真皮,而其上的表皮常萎缩、变薄,颜色变淡,毛细血管扩张,瘢痕形成等。患者一般无自觉症状,但的病人感觉瘙痒。一般来说,皮损与系统损害的性质、进程和预后无关,例外的是结节性红斑型常提示预后良好,冻疮样狼疮型常合并骨囊肿、上呼吸道结节病和肺纤维化。20%的患者皮损早于系统损害,50%的病人皮损和系统损害同时发生,30%的病人在系统损害出现10年后才出现皮肤损害。

1.丘疹型:是皮肤结节病最常见的疹型。针头至豌豆大。早期橘黄色,后期棕红色,皮损可局限也可泛发(如下两图)。以面、颈、肩、眼睑多见,玻片压迫见有中心结节,针挑时有坚实感。经过缓慢,无自觉症状,病变消退后留下黄白色瘢痕,伴有毛细血管扩张。有时互相融合成斑块状或环状,中央有瘢痕。此型预后好。

躯干、上肢分布大小不等的红色丘疹、结节

躯干、上肢分布大小不等的红色丘疹、结节

头、颜面、上肢对称分布大小不等的红色丘疹、结节

头、颜面、上肢对称分布大小不等的红色丘疹、结节

2.结节性红斑型:是结节病中很常见的非特异性皮肤表现,一般统计认为占15%~20%。多见于青年女性,急性经过,伴有发热、多发性关节痛等全身症状。皮疹为红、肿、热、痛的皮下结节,分布于面、背、四肢伸侧,耳廓也较常见。血沉快,肺门淋巴结肿大。此型与预后有关,伴有此型的肺结节病患者,其预后一般良好,病程较短,皮损吸收消失较快。

3.斑块型:最常见于面颊、四肢和躯干,多对称分布。病变为略隆起的浸润斑块,形状不规则,其上可有数量不等的结节,有时斑块融合呈半月形或匐行形(下两图)。病程大多慢性和持久。头皮受损后可致永久性脱发。

面部见针尖大至豌豆大丘疹,棕红色,互相融合成环状斑块,中央萎缩

面部见针尖大至豌豆大丘疹,棕红色,互相融合成环状斑块,中央萎缩

结节或斑块向四周扩大,中心消退,萎缩性瘢痕,边缘高起,黄红色

结节或斑块向四周扩大,中心消退,萎缩性瘢痕,边缘高起,黄红色

4.瘢痕型:表现为原有文身或扁平瘢痕的浸润或隆起,易与瘢痕疙瘩混淆或被认为是对文身所用的色素形成的肉芽肿性反应,但不痒,表面光滑,色泽棕黄或紫红色,慢性经过,部分可自行消退。

5.环状型:此型多见于前额、面部和颈部。早期常为斑块或结节,向四周扩大而中心消退时形成环状,中央色素减退或瘢痕形成,边缘高起,黄红色,有时环不完整或环的邻近有小的结节。亦可由丘疹型融合或排列而成。此型临床上要和头皮环状渐进性坏死(annular necrobiosis of the scalp)相鉴别。两者组织病理不同可帮助区别。

6.冻疮样狼疮型:多见于40~50岁中年女性,为灰色或紫红色、光滑的斑块或结节,好发于身体的末端,如鼻、耳、颊、指(趾)端、手背等处,常对称分布,皮损很少自行消退,且具有很大的毁形性。鼻黏膜和鼻骨受累可致鼻变形和鼻梁塌陷,上呼吸道和上消化道受损亦很常见,因此耳鼻喉检查是必要的。此型病人中75%出现慢性肺纤维化,43%合并骨囊肿(常见于手指),37%出现眼损害及甲营养不良等。

7.大结节型:皮疹为单个或数个结节,比豌豆大,起初为黄红色,后呈紫红色,质软或硬,有时像小肿瘤,分布于面部、躯干和四肢的近心端。病程较长,随着病损扩大,中央萎缩或纤维化,表面有毛细血管扩张。

8.血管狼疮样型:较少见,但具有特征性,多发生在鼻的两侧和眼的内下方。损害一般不超过2个,质软,半球状。由于毛细血管丰富而使病变成红棕色或橘红色,很少自行消退。

9.皮下结节型:Darrier和Roussy于1904年首先描述,也称为Darrier-Roussy型。很少见。皮损为0.5~3cm大的深在性的皮下结节,数个至无数个,正常肤色或淡紫色,不破溃,好发于躯干和肢端,偶见于面部,与表皮黏着。组织病理学检查对诊断是必要的。此型一般见于中年人,常伴有系统性损害。

10.红斑型或红皮病型:为弥漫分布的红斑,并夹杂有丘疹,边缘一般不清楚,紫红色,浸润显著和脱屑,面部的红斑有时像酒渣鼻。

真正的红皮病型是比较少见的,偶尔也可发生。全身皮肤呈棕红色,脱屑明显,淋巴结增大,在红皮病的基础上可见斑块、丘疹和结节损害。临床上与其他原因引起的红皮病难以区别,但伴有结节病的其他表现。

11.其他:除上述类型外,还有鱼鳞病型、银屑病型、脱发型、硬斑型、溃疡型等,此外黏膜病变也不少见,为针头大小的丘疹,也可融合成扁平斑块,硬腭、舌、颊黏膜、咽后部均可受累。有时各种类型皮疹可同时存在构成混合型。

系统表现

  1. 胸内:是结节病最常见的表现,约占90%,也是致残、致死的主要原因。早期可无症状,仅在胸部X线检查时发现有肺门淋巴结肿大,后期可有咳嗽、咳痰、气喘、胸痛、发热,直至发生肺纤维化和肺心病。胸内结节病一般分0~Ⅲ期。0期:胸部X线未见异常检查;Ⅰ期:肺门淋巴结肿大,而肺部无异常;Ⅱ期:肺部弥漫性病变,同时伴肺门淋巴结肿大(ⅡA),或不伴肺门淋巴结肿大(ⅡB);Ⅲ期:肺纤维化。
  2. 淋巴结:除肺门及支气管淋巴结最易受累外,有30%~70%外周浅表淋巴结肿大,以颈部、腋下多见,其特点是光滑、质硬、可活动、互不融合、不与皮肤粘连、无压痛、不化脓。约有12%的病人脾大。
  3. 消化系统:除腮腺和肝脏外,其他组织较少受累。腮腺病变的发生率约4%,表现为腮腺肿胀,若同时伴有颌下、颈部淋巴结肿大以及泪腺肿大者,则称为米库利奇综合征(Mikulicz syndrome)。肝脏病变主要是肝大或有结节形成,可引起胆汁型肝硬化,血清碱性磷酸酶升高,肝活检有诊断价值。
  4. 心脏:是结节病患者突然死亡的重要原因,临床表现并无特异性,可发生心动过速、心律不齐、部分或完全性房室传导阻滞甚至猝死。肺部病变与心脏病变常同时存在,严重的可有肺动脉高压、肺心病、心力衰竭等。
  5. 骨关节系统:一般占5%,在冻疮样狼疮型中发生率可高达50%。主要表现在手足部肿胀,特别是指(趾)端骨改变明显。X线检查骨小梁变粗糖,有许多小囊状透光区。多关节炎常见于结节性红斑型患者,黑人较常见。有时呈类风湿关节炎改变,对阿司匹林的治疗效果差。鼻骨、颅骨偶见受累。
  6. 眼:1/4~1/2的患者伴有眼部病变。主要表现为肉芽肿葡萄膜炎、虹膜肉芽肿结节、视网膜脉络膜炎等,结合膜、泪腺、巩膜及视神经也可受累。
  7. 神经系统:约5%的患者侵犯神经系统,颅内、脊髓及周围神经均可受累,产生不同的症状,面神经受损多见,也可出现脑膜炎、颅内肉芽肿及脑水肿,少数可致死。
  8. 肾脏较少见,由于高血钙引起肾组织的钙盐沉着,少数是结节病的直接侵袭。
  9. 其他组织骨骼肌也可受累,主要累及四肢近端肌群。苏万敏(1991年)曾报道过一例以多发性肌炎为主要表现的结节病。也有极少数内分泌系统受累的报道。
  10. 结节病合并其他疾病:淋巴瘤病人(尤其是霍奇金淋巴瘤)合并结节病的报道,又称“结节病-淋巴瘤综合征”;近年尚有艾滋病合并结节病的报道,且在给予强效抗病毒治疗后可使结节病病情加重,可能是使CD4T细胞数量和功能增加的结果;另有IFN-α治疗和造血干细胞移植引发结节病的报道。

相关的实验室检查

1.血液学检查

  1. 常规检查:如血常规、血生化、血沉、尿常规等。一般异常结果有:轻度贫血,白细胞和淋巴细胞减少,嗜酸性粒细胞和单核细胞轻度增加。急性期血沉增快。血清免疫球蛋白升高,以γ球蛋白和α2球蛋白增加为主。肝功能异常,血清碱性磷酸酶增高,10%的患者有高钙血症。
  2. T细胞亚群检测:外周血T淋巴细胞总数下降,CD8(抑制性T细胞)数量增加,CD4(辅助性T细胞)数量下降,CD4/CD8比值降低。
  3. 血管紧张素转换酶(ACE)测定:约60%的患者血清ACE活性可出现升高,最初认为它与病情的活动性有关,但目前研究表明活动期ACE升高的只有50%~75%,而且其升高并不是特异性的,糖尿病、甲亢等病此酶也会升高。

2.影像学检查:胸部X线检查可见肺门淋巴结肿大,肺纹理增粗,有颗粒状或结节状阴影,晚期可有肺纤维化改变。胸部CT检查提高了纵隔及肺门淋巴结病变的检出率,也有助于肺小结节病灶的发现。手部冻疮样狼疮型可见骨小梁增粗和小囊状透光区。

3.支气管镜检查和胸腔镜检查:前者可进行支气管肺泡灌洗液(BALF)检查和病变组织活检等,后者可对肺外周型小结节病变进行活检和手术治疗。结节病患者BALF中淋巴细胞比例增加,由正常的4%~10%上升到15%~50%,且CD4T细胞/CD8T细胞的比值由正常的1.6上升到5.1~10.1。另外,肺泡巨噬细胞(AM)在结节病患者的BALF中明显增加。

4.结核菌素试验:呈阴性或弱阳性。

5.眼科检查:了解眼部有无病变。

6.Kveim试验:将结节病组织制成10%的生理盐水混悬液后,于前臂内侧皮内注射0.2mL,经6周后,于注射部位作皮肤活检,若有典型的结节病组织学改变,则为阳性。本试验有较高的特异性,急性患者的阳性率为75%,随着疾病缓解,反应由阳性转为阴性。但该试验缺乏标准化,目前已很少使用。

7.有条件的单位可作67Ga(镓)核素注射后,应用SPECT显像或γ照相,以了解病变侵犯的程度和范围。

组织病理

由大量上皮样细胞组成的结节,周围常有纤维组织包绕,而无或仅有散在少量淋巴细胞浸润,是结节病的典型表现,又称“裸结节”,其境界清楚,大小较一致,分布于真皮全层,有时皮下组织亦受累。结节内可混有多核巨细胞和组织细胞等,中央无干酪样坏死,但可见纤维蛋白样变性。

结节病组织病理:上皮样细胞团块呈鸟巢状分布,周围少量淋巴细胞和郎罕巨细胞

上皮样细胞团块呈鸟巢状分布,周围少量淋巴细胞和郎罕巨细胞(HE染色×100)

有时可见到三种类型的小体:Schaumann小体、星状小体和Hamazaki-Wasserman小体。这些小体的存在无特异性,意义不清楚。

大量双折射性的晶体有时亦可被发现,可能是细胞代谢过程中的草酸钙或碳酸钙降解的产物,在呼吸道和皮肤结节病中很常见,但需排除异物肉芽肿性反应。

表皮一般无变化或有轻度萎缩。

愈合期结节发生纤维化,上皮样细胞逐渐消失。

各型皮肤损害的差异在于结节的位置有所不同。丘疹型的结节散布于整个真皮内,斑块型局限于真皮上中部,红皮病型则位于真皮上部。皮下结节型则主要位于皮下组织内。血管狼疮型和冻疮样狼疮型的血管扩张现象更为明显。

诊断及鉴别

1981年Battesti提出了结节病综合诊断的标准,但较繁琐,不易掌握。1983年在其基础上修改后我国首次通过了《结节病诊断及治疗方案》(草案),并于1988年和1993年分别通过两次修订,并沿用至今。内容如下:

  1. X线片显示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧肺门淋巴结肿大),伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影,必要时参考胸部CT进行分期;
  2. 组织病理学检查证实或符合结节病;
  3. Kveim试验阳性;
  4. 血清ACE活性升高;
  5. 结核菌素试验为阴性或弱阳性反应;
  6. 高血钙、高尿钙症,碱性磷酸酶和血浆免疫球蛋白增高,支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞数量增加,CD4T细胞/CD8T细胞的比值上升。

具有①②或①③条者,可诊断为结节病。第④⑤⑥条为重要的参考指标

本病诊断时需排除肿瘤、结核及其他肉芽肿性疾病,另外需和相应的专科疾病进行鉴别。就皮肤结节病而言,需与下列疾病鉴别:

  1. 面部的丘疹型结节病应和颜面粟粒性结核区别。前者除面部外,分布的部位更广泛。一般不形成溃疡,病程更持久,活检的组织相和Kveim试验有助于区别。
  2. 面部环状、斑块状和结节状结节病应和红斑狼疮、光线性肉芽肿区别。红斑狼疮可见萎缩、毛细血管扩张和黏着鳞屑,病理上有显著区别。光线性肉芽肿主要见于面部,受日光的影响较明显,Kveim试验阴性,病理上无上皮细胞结节。
  3. 斑块型、皮下结节型结节病应和淋巴细胞瘤、网织细胞增生症区别。它们的临床形态很相似,但组织学上有明显的不同。
  4. 结节病容易和结核样型麻风混淆,但后者伴神经粗硬和感觉障碍,病理上可见到神经组织有炎细胞浸润。

此外,尚需和冻疮、多形性红斑、颜面肉芽肿、环状肉芽肿相鉴别。

本病组织学上最易与寻常狼疮相混淆,但结节病侵犯较深,上皮样肉芽肿的边缘淋巴细胞甚少,中央无干酪样坏死,表皮完整或萎缩。而寻常狼疮的病变接近表皮,炎症反应明显,淋巴细胞甚多,分布于肉芽肿四周或弥漫于肉芽肿之中,常有干酪样坏死,表皮除萎缩外,还有溃疡、瘢痕和假性上皮瘤增生。另需与铍、锆等引起的变态反应性肉芽肿及其他异物肉芽肿、梅毒肉芽肿、利什曼病等鉴别。

治疗

本病的病因尚不清楚,目前缺乏针对病因的特殊治疗方法。由于许多病人长期处于无症状状态,单纯的皮肤和淋巴结病变常能自然缓解,因此,对早期、轻型、稳定病例可定期随访观察。高钙血症、眼部病变、中枢神经系统病变、肺部和心脏病变的预后较为严重,则需积极治疗,以控制病变的发展。

(一)糖皮质激素:尽管对结节病的应用价值意见有分歧,但一般认为糖皮质激素是本病的首选治疗药物。它可抑制炎症反应,使血钙、尿钙下降,使肉芽肿出现退行性变,从而抑制本病进一步发展,促进病变的吸收。应用糖皮质激素的适应证包括:

  1. 全身症状明显的活动性结节病;
  2. 病情发展很快的急性进行期患者;
  3. 肺部弥漫性结节病并影响到肺功能;
  4. 侵犯心脏、眼部和中枢神经系统的结节病;
  5. 脾大、脾功能明显亢进;
  6. 明显而持续的高血钙患者。

泼尼松起始剂量可考虑为每日30~50mg,以后每两个月递减5mg。如病情严重时剂量可酌情加大。疗程一般为2年。

对局限的单发或少数结节病灶,给予病灶内注射糖皮质激素(如曲安西龙等)可获得较好的疗效。而对较薄的皮损给予强效糖皮质激素外用和UVA光疗等,亦有一定的疗效。

(二)免疫抑制剂:在糖皮质激素减量阶段合并使用免疫抑制剂可以巩固疗效,减少复发机会,缩短疗程,还可防止长期大量使用糖皮质激素引起的副作用。常用的有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和苯丁酸氮芥等。

  1. 甲氨蝶呤(MTX):如糖皮质激素疗效欠佳或糖皮质激素量难以减少,可加用MTX,目前多主张采用每周小剂量疗法,即起始剂量为第1周5~7.5mg,第2周7.5~10mg。维持剂量为每周10mg,连用数月,然后视情况每6~9周减量2.5~5mg。有效率达66%~80%。主要不良反应为肝毒性。一般每周用量在15mg以内,副作用可大为减少。
  2. 硫唑嘌呤:主要抑制T淋巴细胞增生和活化,多项研究证明,硫唑嘌呤对慢性结节病的疗效与糖皮质激素相当,但副作用明显减少,可与糖皮质激素合用。剂量及用法:100mg,每日1次。
  3. 环磷酰胺:口服50~150mg/d,分2次服用,连用2~4周;静脉注射:100~200mg/d,连用3~5天,间隔3~4周再用。
  4. 环孢素A(cyclosporine A):已有多篇应用该药成功治疗结节病的文献报道,一般也作为慢性或严重结节病的二线治疗药物。初始剂量为10mg/(kg·d),12小时后改为5mg/(kg·d)(使血清浓度维持在100~200ng/mL),共持续8~18周。
  5. 雷公藤多苷:兼有免疫抑制和抗炎双重作用,常用剂量为20mg,每日3次,疗效有待进一步观察。
  6. 沙利度胺:研究证明,沙利度胺对皮肤和肺结节病有明显疗效,能改善临床症状和降低sACE值,剂量及用法:200mg/d,2周后改为100mg/d,一般2~3周后可见效。
  7. 己酮可可碱(pentoxifylline)体内外实验证实,己酮可可碱能干扰细胞因子功能,特别是抑制TNFmRNA的合成,减少TNF和Th1细胞因子的产生。许多研究已证实,己酮可可碱对结节病的疗效与糖皮质激素相似,且对严重肺结节病和糖皮质激素不耐受的结节病患者仍有良好疗效,两者结合应用也有很好的治疗作用。长期应用未见明显不良反应。剂量及用法:开始3个月,12.5mg/kg,每日2次;此后6~9个月20mg/(kg·d)。
  8. 霉酚酸酯:对皮肤、黏膜疾病有效,可作为维持和激素的替代疗法。

(三)抗疟药:氯喹和羟氯喹可抑制巨噬细胞和淋巴细胞的抗原提呈,以及抑制TNF-α、IL-6等细胞因子的产生,对慢性肺纤维化及皮肤病变有效。用法如下:氯喹0.25g/d,服药1~3个月后减为每次0.25g,2次/周,再服1~3个月;羟氯喹0.2~0.4g/d,治疗3月或更长时间。用药期间要注意其对心脏和眼睛的副作用。

(四)维A酸:尤其是异维A酸对某些结节病患者有较好疗效,常用剂量为0.5mg/(kg·d),一般于6周或更长时间后起效。

(五)米诺环素、多西环素:对一些皮肤型结节病患者有治疗成功的报道,剂量为100mg/d,每天2次,3月后达到最大疗效。

(六)TNF抑制物:TNF因子在肉芽肿形成中具有重要作用,据报道其抑制物依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗(infliximab)对顽固性、难治性、系统性的结节病有效。

(七)退黑激素:具有免疫调节作用,体内能抑制肿瘤细胞和其他多种类型细胞的增生,也可以抑制成纤维细胞的生长,对结节病有一定的治疗作用。有学者报道,退黑激素对糖皮质激素耐受的结节病患者有明显疗效,对改善肺间质纤维化和消除皮肤结节有显著作用。剂量及用法:20mg,每天1次,无明显副作用,长期疗效需进一步观察。

(八)曲尼司特:是一种抗过敏药物,并具有抗纤维化作用。剂量为300mg/d。

(九)中医中药:沈奋怡(1994年)曾以小柴胡汤为主治疗6例结节病取得满意的效果。中药可作为糖皮质激素治疗或停药时的辅助治疗。

(十)脏器移植:国外早在1983年即开始尝试进行单肺移植治疗严重肺结节病,现已有近百例成功的报道。我国于1995年成功为一终末期肺结节病患者进行单肺移植,存活达4年多。

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