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自身免疫性溶血性贫血(AIHA)概述

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定义:自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)系体内B淋巴细胞免疫调节紊乱,产生自身抗体和(或)补体,并结合于红细胞膜上,致红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。AIHA的自身抗体根据其作用于红细胞所需温度可分为温抗体型和冷抗体型两大类。冷抗体型又包括冷凝集素综合征(CAS)及阵发性冷性血红蛋白尿症(PCH)。当机体即产生抗自身红细胞抗体,又产生抗自身血小板抗体(甚至白细胞抗体),进而同时出现贫血和血小板减少(或全细胞减少)时,称之为Evans综合征。

AIHA的自身抗体及病因学分类

抗体分类

AIHA的自身抗体根据其作用于红细胞所需温度可分为温抗体和冷抗体两大类:①温抗体:与红细胞最适反应温度为35~40℃的自身抗体称为温抗体,一般在37℃时自身抗红细胞抗体与红细胞作用最活跃;可分为在体外需加抗人球蛋白抗体才能致红细胞凝集的不完全性温抗体,及无需加抗人球蛋白抗体即能引起溶血的温性自身溶血素,以及两亚型的混合;温抗体主要为IgG,其次为非凝集素性IgM,IgA罕见;IgG又可细分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型;据统计,单纯不完全温性自身抗体约占所有自身抗体的68. 9%;上述自身抗体的产生机制未明。②冷抗体:在20℃下(特别是4℃)作用最活跃。单纯冷性自身凝集素及溶血素占所有自身抗体的13. 5%。在冷抗体中,凝集素性IgM较多见于CAS,可直接在血循环中发生凝集反应,所以是完全抗体。PCH由一种特殊冷抗体(7s IgG)介导,在20℃时吸附在红细胞上,当温度升高后即与细胞分离,称为冷热抗体,即D-L(Donath-Landsteiner)抗体。③温冷双抗体型,即在同一患者身上既有温型自身红细胞抗体(多为IgG),又有冷型自身红细胞抗体(多为IgM)。近年有报道“宽温幅的冷凝集素综合征”,即自身红细胞抗体为IgM型冷凝集素,但在体外除了能在4℃最大量地凝集自身红细胞外,尚能在30℃以上继续凝集。各类AIHA分类见下表。

病因学分类

无论温抗体型或冷抗体型AIHA,按其病因均可分为原因不明(特发性)和继发性两大类。临床上温抗体型AIHA患者中,不足半数(约45%)患者病因不明(特发性),超过半数(约55%)患者继发于下述疾病:造血系统肿瘤(如淋巴系统增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、原因不明巨球蛋白血症和组织细胞增生症等)、结缔组织病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病等)、感染性疾病(如各类病毒感染,包括传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎及病毒性疱疹等)及免疫缺陷性疾病(如溃疡性结肠炎、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、低丙种球蛋白血症、异常球蛋白血症、恶性贫血、免疫相关性纯红细胞再生障碍和自身免疫性肝病等)。

自身免疫性溶血性贫血的分类

自身免疫性溶血性贫血的分类

临床上CAS多继发于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症、MCV感染及流行性腮腺炎等。早年文献报道绝大多数PCH继发于梅毒感染,近年报道显示相当部分本病患者继发于水痘、传染性单核细胞增多症、支原体肺炎及麻疹等。近年报告尚有甲状腺功能亢进、骨髓增生异常综合征、血卟啉病、肺癌、急性肝坏死、阵发性睡眠性血红蛋白尿症及戈谢病等伴发AIHA。

当然,随着对疾病认识的加深和检测手段更新,能找出病因的AIHA会愈来愈多,而原发性AIHA会愈来愈少。AIHA的病因学分类见上表。

发病机制

AIHA发病机制主要包括抗自身红细胞抗体产生及溶血的发生。

抗体产生

抗红细胞自身抗体的产生机制尚未完全阐明,可能有以下诸方面因素参与。

一、抗原变异

某些病毒感染可激活多克隆B细胞,或某些药物及化学毒物等作用于造血细胞或成熟红细胞并与之相结合,或射线作用于红系造血细胞致基因突变,最后引起红细胞(有时是全血细胞)膜抗原成分的变异,进而刺激机体的免疫系统产生识别此类变异抗原的自身抗体,即所谓抗自身红细胞(或其他血细胞)抗体。

二、抗体产生异常

淋巴系统感染或肿瘤、胸腺疾病以及免疫缺陷等因素可使机体失去免疫监视功能,无法识别自身细胞,有利于机体产生抗自身血细胞抗原的抗体。

三、交叉免疫

某些病原微生物具有与人体血细胞相似的抗原成分,当其侵入人体后会刺激机体产生交叉抗体,这些抗体在抗病原微生物的同时也会抗人体血细胞,即相当于人体产生了抗自身血细胞的抗体。

四、T细胞平衡学说

临床发现AIHA患者有抑制性T细胞减少和功能障碍,也有T细胞中特定亚群活化,使相应B细胞反应过剩而发生AIHA。

近年来研究证实,继发于嘌呤核苷类化疗药物(如氟达拉滨)、输入过多血液制品、次要血型不合异体造血干细胞移植和实体器官移植后的AIHA发生率越来越高,已引起研究人员的重视。有研究报道应用氟达拉滨治疗的LPD其AIHA的发生率较高,且程度亦较重,部分患者死于AIHA相关并发症;其原因可能在于氟达拉滨通过造成调节性T细胞的紊乱而导致AIHA发生。另有研究显示异体红细胞输注产生异体抗体的同时或紧随其后,可能产生自体抗体,从而产生AIHA的病理生理基础,故国外有部分学者建议应将红细胞输注从AIHA的支持治疗中剔除,取之以铁剂和促红细胞生成素等。

溶血机制

至于AIHA时红细胞的破坏形式可归纳为血管内和血管外溶血两种,分别阐述如下:

一、血管外溶血

主要见于温抗体型AIHA。红细胞膜上因吸附IgG或C3而被致敏,在亚型分析中主要发现IgG1及IgG3,而IgG2及IgG4较少见。巨噬细胞膜上有1×106IgG的Fc受体(FcR),共分三种类型;FcRⅠ、FcRⅡ、和FcRⅢ。FcRⅠ几乎均为血浆内单体IgG所占领,而FcRⅡ和FcRⅢ则主要与致敏红细胞膜上IgG相结合,初期阶段似以FcRⅢ最为重要。FcRⅡ与双体IgG结合,仅FcRⅢ对IgG3及IgG1有作用(IgG3>IgG1),而对IgG2及IgG4无反应。体外观察发现IgG1 FcR主要作用为吞噬,而IgG3 FcR则为细胞毒溶解,最后均在脾脏内破坏。临床观察显示具有IgG3的患者均有溶血征象,而约35%单独IgG1者可无溶血反应。可见IgG3对红细胞破坏较其他亚型更为严重,而IgG4几无反应。IgG3或IgG1型自身抗体与红细胞结合后,使抗体Fc端构型发生变化,并同时激活少量补体使红细胞膜上黏附一定量C3b/C4b,构型发生变化的Fc端及C3 b/C4b分别与单核-巨噬细胞上Fc受体及C3b/C4b受体结合,最后导致红细胞被单核-巨噬细胞吞噬、溶解和破坏。巨噬细胞吞噬红细胞过程包括“识别”、“附着”与“摄入”三个阶段;其中“识别”由巨噬细胞表面的IgG-FcR及C3b-FcR共同介导,但“附着”主要依赖C3b-FcR,而“摄入”则主要依赖IgG-FcR。C3b的“附着”加上IgG的“摄入”,促进并明显增强了巨噬细胞效应而致严重溶血,破坏场所主要在脾脏。单核-巨噬细胞也有IgA-FcR,所以被IgA致敏的红细胞主要也在脾脏内破坏,单核-巨噬细胞无温型IgM不完全抗体相应受体。IgM有激活补体作用,但温性IgM不能激活全补体,仅能达到C3阶段,与巨噬细胞C3b受体相结合,最后于肝脏内破坏。单独补体致敏的红细胞,除补体被运离红细胞的免疫复合物激活而结合在红细胞膜上导致血管内溶血外,也可使致敏红细胞在肝脏内破坏,因为肝脏体积大,血流丰富,巨噬细胞数量较脾脏相对为多。但单独C3型血管外溶血一般较轻,因为仅有“附着”而无“摄入”,可能不易被吞噬。

溶血严重程度除与上述自身抗体类型有关外,还与下述因素有关:①红细胞膜上吸附抗体数量:对于同一类型自身抗体来说,吸附在红细胞膜上的抗体愈多,红细胞愈易被单核-巨噬细胞吞噬,发生溶血的程度愈重。②红细胞膜是否同时被抗体和C3“致敏”:由于单核-巨噬细胞膜上既有Fc受体,又有C3b/C4b受体,故当红细胞同时被抗体和C3“致敏”时,被吞噬和破坏的几率就大,发生溶血的程度就重。如果破坏的红细胞数量超过骨髓产生的红细胞量时,机体就发生贫血;当单核-巨噬细胞释放出较多破坏红细胞的代谢产物——间接胆红素时,就会引起胆红素代谢紊乱,发生高胆红素血症(黄疸、血清间接胆红素增高、尿胆原/尿胆素增高和胆结石/胆囊炎,严重时甚至可发生“核黄疸”等);当此型溶血反复、长期发生时,单核-巨噬细胞系统就会反应性增殖,出现肝、脾肿大。

二、血管内溶血

某些自身红细胞抗体(主要为冷型抗体)在血管内与红细胞结合,引起红细胞凝聚并同时结合、激活补体;补体直接破坏红细胞,进而引起血管内溶血。冷型抗体(IgM或IgG)与红细胞膜上抗原结合后,抗体结构发生变异,使原来被掩盖的,位于Fc段上CH2区域的补体结合点暴露,与CIq相结合(CI由CIq、CIr及CIs组成)。当CIq被结合后,结构发生变异,露出酶活性部分,作用于CIs,最终致CI分子被激活(aCI);随后C3激活,裂解为C3b。通过一系列激活和裂解作用使C5b与C6-9结合形成复合体,插入并破坏红细胞双层脂膜,发生离子渗漏,特别是钾离子丧失而钠离子进入细胞,红细胞肿胀,继而发生血管内溶血。CAS患者体内IgM冷凝集素在末梢循环低于30℃时能结合到红细胞膜上,激活补体形成复合体,导致溶血。PCH患者体内存在一种特殊7s IgG冷抗体,当温度降至30℃以下,7s IgG即结合于红细胞膜上并激活补体。复温至37℃,抗体脱落,但补体激活的顺序已完成,即发生溶血。

当溶血超过骨髓的代偿能力时,机体就会发生贫血。血管内溶血同时导致高游离血红蛋白血症:血浆游离血红蛋白(FHb)升高、结合珠蛋白(HP)降低、高铁血红素白蛋白升高、高铁血红素结合蛋白降低、高铁血红素结合珠蛋白高铁血红素结合物增高。增多的FHb超过HP的结合能力时就会发生血红蛋白尿、含铁血黄素尿,出现尿潜血试验阳性和尿Rous试验阳性。反复发生血红蛋白尿还会引起机体缺铁、缺锌,并进一步加重贫血。被HP结合的FHb主要在单核-巨噬细胞内代谢分解,故也可能引起黄疸和肝脾肿大。在血管内被抗体凝集的红细胞还会影响末梢循环,出现皮肤雷诺样现象等。

自身抗体血型抗原特异性

一、温抗体的血型抗原特异性

温抗体所针对的血型抗原主要是红细胞Rh抗原系统,多数针对该系统的全部抗原,部分针对Rh系统的单个抗原如抗e/抗o等;偶可发现抗Rh系统以外的抗原:如抗A抗原,抗Kell抗原等。有些温抗体可假装同种抗体,其免疫学证据为:①患者直接Coombs试验(+),经洗脱自身抗体后测定抗原性为抗E,然后分析患者红细胞的E抗原却为(-),说明患者自身抗红细胞抗体出现了抗同种E抗原的特性;②患者间接Coombs试验(+),抗体定性为抗e,且患者红细胞有e抗原,但该抗体却被无e抗原的同种红细胞吸附,此说明自身红细胞抗体出现了同种抗体的特性。因此,临床上对查出同种抗体且有溶血迹象的患者,应进一步检查其是真同种抗体,还是自身抗体“假装”同种抗体。

二、冷抗体的血型抗原特异性

冷凝集素/冷溶血素针对的血型抗原主要为I/i抗原或IH抗原,其次是Pr抗原,针对Vo、GA和Sa抗原者较少见。D-L抗体针对的血型抗原主要为p抗原,针对P、IH及i抗原者较少见。

临床特点

一、温抗体型AIHA临床特点

本病临床表现多样化,起病可急可缓,病情可重可轻,临床上以慢性型为多见。慢性起病者常见贫血、黄疸及肝脾肿大。急性发病多见于小儿,特别是伴有感染者,重度贫血,可有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻;部分患者可出现休克及神经系统紊乱症状,如头痛、烦躁以至昏迷。此外,继发性者可能有原发病表现:如淋巴细胞系统增殖性疾病可以有淋巴结肿大等浸润表现,胶原系统疾病可能有关节、皮肤、肾脏和神经系统等病变表现。

二、冷抗体型AIHA临床特点

CAS:CAS具有三大临床表现:①发绀症,即在寒冷环境中,大多数患者表现有耳廓、鼻尖、手指及足趾的发绀,一经加温即见消失;②溶血综合征,急性型CAS可有发热、寒战、血红蛋白尿及急性肾功能不全等,慢性型CAS可有贫血、黄疸、肝脾轻度肿大等;③继发性CAS可有原发病表现。

PCH:PCH患者于受寒冷后急性发作,表现为寒战、高热(可高达40℃)、全身乏力、腰背及下肢疼痛,随之出现血红蛋白尿,上述表现可持续数小时至数天。反复发作者可出现面色苍白、轻度黄疸及脾肿大。继发性PCH患者应有原发病表现。

实验室检查

临床上AIHA的诊断应分为两个步骤:溶血的识别与诊断,以及确定溶血的类型及其病因。

一般检查

识别与诊断明显的溶血一般不太困难,下列表现提示溶血的存在。

  1. 红细胞破坏过多的表现:①血清间接胆红素水平增高,临床出现黄疸;②血浆游离血红蛋白增高(或出现高铁血红白蛋白),结合珠蛋白显著减少或消失;③尿液中尿胆原的排泄量增多,若为血管内溶血,尿液中可出现高铁血红蛋白或含铁血黄素。
  2. 红细胞代偿性增生加速的表现:①外周血网织红细胞增多,部分患者可出现有核红细胞;②外周血及骨髓中多染性红细胞增多;③骨髓内红细胞系统显著增生。

溶血特异性检查

下述特异性检查用于确定被检查者是否有自身红细胞抗体、抗体类型、抗体滴度水平及其可能的病因。

一、直接Coombs试验:

Coombs试验即抗人球蛋白试验,主要用于检测温型自身红细胞抗体,该试验又分直接与间接两种。直接Coombs试验用于检测结合在红细胞膜上的不完全型温抗体。其原理是利用抗人球蛋白抗体结合致敏红细胞膜上的不完全型温抗体,进而引起致敏红细胞凝集;通过改变抗人球蛋白抗体种类[抗IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、抗C3、抗IgA和抗IgM]可鉴别温抗体的种类和亚型。值得注意的是,约2%~11. 5%的温抗体型AIHA直接Coombs试验呈阴性。当出现下述情况时,直接Coombs试验可呈假阴性:①红细胞膜上结合的IgG抗体分子太少。欲使直接Coombs试验呈阳性,有学者认为每个红细胞上需要500个IgG分子,亦有文献报道需100~500或150~500个分子,但体内巨噬细胞清除致敏红细胞所需抗体浓度却远低于此。当IgG分子数低于检测阈值时,直接Coombs试验即呈阴性。②Coombs试剂效价不高,或所含抗血清成分不全。如自身抗体是IgA时,一般抗球蛋白试剂含抗IgA较少,以致呈假阴性。③技术因素,如抗血清稀释不当产生前带现象;红细胞洗涤不够;或操作中受蛋白质污染。④某些自身抗体的亲和性较低,以致红细胞洗涤后脱落。采用各种单特异抗血清是减少直接Coombs假阴性的有效措施之一。

下述情况下直接Coombs试验可出现假阳性:①由于感染等非AIHA者红细胞被C3致敏;②某些疾病(如肾炎和PNH等)致体内C3水平升高;③红细胞C3受体结合循环免疫复合物;④某些抗生素(如头孢菌素类)致红细胞非特异性地吸附血浆球蛋白。

二、间接Coombs试验:

用于检测血清中的游离温抗体。其原理是先将患者血清与红细胞在37℃下孵育,使血清中的抗体结合到红细胞上,然后加入抗人球蛋白,使结合了温抗体的红细胞通过与抗人球蛋白结合而凝集。

三、冷凝集素试验:

冷凝集素试验分定性与定量两种。定性法根据红细胞凝集程度按±、+~++++表示结果;定量法报告阳性反应的最高稀释度。在37℃保温条件下制备受验血清,系列稀释。与洗涤后正常人“O”型红细胞在4℃放置2小时,观察有无凝集。若凝集再于37℃放置30分钟,凝集应散开(但有例外),证实为冷凝集素。必要时在不同温度(室温、20℃和32℃)观察凝集效价。正常人血清存在低效价的抗红细胞I抗原的IgM冷凝集素,4℃时效价≤1:32,温度20℃时即失去活性。异常冷凝集素不但效价高,且与红细胞结合的温度范围广(高热幅度),CAS效价常在1:1000以上,可高达1:100 000;反应温度上限可达28~30℃,个别甚至可高达37℃。冷凝集素对红细胞的破坏不仅与效价有关,更主要取决于反应的温度。

除了在冷凝集素型的AIHA患者可测及冷凝集素外,某些病毒感染和浆细胞病患者也可出现冷凝集素试验阳性。

四、冷热溶血试验:

又称Do nath-Landsteiner冷溶血试验,是测定(冷热)双相溶血素的试验。PCH患者在血清中有双相溶血素(D-L抗体和冷溶血素),为IgG,在0~4℃时溶血素与红细胞膜上的P抗原结合,并吸附补体,但不溶血。当温度升至37℃时,抗体诱发的补体激活已完成而致溶血。pH 7. 5比pH 6. 5的介质溶血力更强。如在冷相中除去补体,温相中再加入补体,则不能引起溶血,故冷相需要补体。本试验程序为系列稀释患者血清,加豚鼠血清(补体),分别与同型或O型正常人红细胞及患者红细胞在4℃“冷却”30分钟后,再放置37℃2小时。如有溶血为阳性。同时作各种对照。正常人为阴性,阳性见于PCH。D-L抗体为一种特殊的冷抗体,其效价一般不很高。

五、酶处理红细胞凝集试验:

有时血清中的游离抗体(可以是温抗体也可以是冷抗体)含量不高,用一般间接Coombs试验和冷抗体试验(凝集素试验和D-L试验)不能测及。此时,就需行酶处理红细胞凝集试验。该试验的基本程序是先用蛋白水解酶(胰蛋白酶、木瓜蛋白酶和菠萝蛋白酶)水解红细胞表面唾液酸,以减低红细胞Q电位及缩短红细胞间距离,然后再行间接Coombs试验或冷抗体试验。本法可使Coombs试验敏感性提高2倍。

六、自身红细胞抗体血型抗原特异性鉴定:

为了增加AIHA患者输血时的安全性,有必要了解自身红细胞抗体的血型抗原特异性。当抗体为温抗体时,可采用加热等方法使抗体与红细胞脱离(冷抗体除外),然后用不同已知血型抗原的红细胞与游离抗体结合(热孵育或冷却),再采用直接Coombs试验确定温抗体是否与红细胞结合,或直接观察冷抗体是否“冷凝热解”或“冷凝热溶”,最后根据与抗体发生反应的红细胞血型抗原确定抗体的血型抗原特异性。当AIHA患者必须输血时,应选用红细胞上缺乏相应特异抗原的供血员。

七、病因学检查:

当AIHA确诊后,应进一步寻找其可能的原发基础疾病。如出现下列免疫学指标异常如丙种球蛋白量升高,C3水平下降,出现抗链O、类风湿因子、抗核抗体和抗DNA抗体等指标的阳性,则提示其可能继发于结缔组织病。其他如骨髓及消化系统等检查可进一步识别可能存在的有关原发病。

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