类脂蛋白沉积症(皮肤黏膜透明变性)

类脂蛋白沉积症(Lipoid Protenosis)又称皮肤黏膜透明变性(hyalinosis cutis etmucosae)和Urbach-Wiethe病,是指透明蛋白样物质沉积在皮肤、黏膜(口腔、咽喉)及内脏而引起的一种疾病。本病罕见,到2002年,世界共报道250多例,分布在世界各地,约1/4分布在非洲的纳马夸兰。国内迄今报道约10例。

本病在儿童期进行性发展,到成年自然静止,总的预后好。

病因及发病机制

病因不明。透明蛋白样物质是一种不含板层素和纤维连接素的非胶原性糖蛋白,但其确切的化学性质尚不清楚。本病属常染色体隐性遗传,系由位于染色体lq21的细胞外基质蛋白1(ECM1)基因突变所致。目前,已发现约20个不同的突变位点,一般每个家系都有自己独特的突变位点,只有一个突变位点(507IT)存在3个不同的家系中。王昌媛等通过DNA双序法检测,发现一遗传复合体家系的两个新的突变位点,ECM1的两个等位基因分别存在错义突变(C220G)和无义突变(R476X)。

ECM1是一种分泌糖蛋白,其功能可能与表皮细胞分化、真皮连接、血管内皮细胞增生和骨的形成等有关。研究表明ECM1与一种基底膜蛋白聚糖、纤连蛋白、层黏蛋白、IV型胶原、血小板生长因子7及成纤维细胞生长因子等真皮中重要的蛋白相互作用,EMC1减少或缺失可能导致这些蛋白的功能紊乱,真皮结构出现异常而发病。

临床症状

最早出现的症状是声音嘶哑,可出生时即有,随着年龄的增长逐渐加重,并可失声。病情进一步发展可出现管腔狭窄或闭塞,有时因严重的呼吸困难而需行气管造口术。首先出现的皮肤表现是1岁多时,在面部和四肢远断的暴露部位反复发生脓疱和大疱,类似脓皮病,最后形成天花样或痤疮样白色萎缩性瘢痕。以后可出现蜡黄色或象牙色丘疹、结节及疣状斑块(下图)。丘疹主要见于面部、颈后、手和指。上下睑缘串珠样半透明丘疹(串珠状睑变性)是本病特征性皮疹。疣状斑块表面有时显红色并有鳞屑,多见于肘、膝、臀、手指和面部,类似于苔藓样淀粉样变或神经性皮炎。最后,全身皮肤可呈蜡黄色肥厚,前臂伸面皮肤有时变硬类似硬斑病。常发生斑状脱发,胡须、眉毛和睫毛亦可脱落。

类脂蛋白沉积症:面及肘见黄色小结节,蜡样增厚,表皮剥蚀,萎缩和瘢痕

面及肘见黄色小结节,蜡样增厚,表皮剥蚀,萎缩和瘢痕

沿上下眼隆缘呈串珠状排列着蜡样丘疹

沿上下眼隆缘呈串珠状排列着蜡样丘疹(北京协和医院 谢勇提供)

丘疹和斑块也可发生在口腔内,颊黏膜和唇内侧面常受累,随着透明蛋白样物质在舌内沉积增多,舌增厚而坚硬,表面呈颗粒状,丝状乳头消失。透明蛋白样物质浸润舌系带,使舌运动受限(下图)。透明蛋白样物质可阻塞腿腺管引起腿腺炎。扁桃体可覆有白色块状物,咽喉受累严重时会厌和声带上有结节。外阴、阴道、直肠及眼结膜亦可受累,视网膜偶有淡黄色渗出和颗粒变。

类脂蛋白沉积症:唇、舌黄白色浸润,不能伸出口外

唇、舌黄白色浸润,不能伸出口外(北京协和医院 谢勇提供)

约一半患者颅内有对称分布的卵圆形钙化,主要在海马回。牙常有异常。患者可有智力低下,年龄大时可发生癫痫。每个器官如上呼吸道、肺、肾、膀胱、全消化道、胰、睾丸、淋巴结和横纹肌等均可受累,但也可无症状。

实验室检查:无特殊发现,有些患者有糖代谢异常,也可有α2球蛋白或γ球蛋白升高,偶有血清钙增高。

组织病理

主要特征是血管显著扩张,管壁增厚,真皮浅层毛细血管和外泌汗腺周围以及增厚的乳头层内有无定形的嗜酸性透明样物质沉积,在真皮深层呈灶性沉积。透明样物质中脂质含量不一,PAS染色强阳性提示有糖蛋白(下图),阿新蓝染色pH为2.9时呈弱阳性,耐淀粉酶,玻璃酸酶能消化。血管和附属器周围有IV型和V型胶原堆积,真皮内Ⅱ型和Ⅰ型胶原减少。表皮有角化过度,棘层不规则增厚。

真皮乳头层无定形物质PAS染色强阳性(PAS×100)

真皮乳头层无定形物质PAS染色强阳性(PAS×100)(北京协和医院 谢勇提供)

电子显微镜下透明样物质呈颗粒状在胶原束间,紧围绕着血管。基底板一层又一层呈洋葱皮样排列。

诊断及鉴别

根据儿童早期声音嘶哑及特征性丘疹和结节,尤其是串珠状睑变性,再结合组织病理,本病易诊断。但需排除以下疾病:

  1. 红细胞生成性原卟啉病有蜡样丘疹和凹陷性瘢痕而与本病类似,但前者是光敏性疾病,皮疹发生在暴露部位。组织病理示透明物质没有本病广泛,汗腺的球状蟠管周围无透明物质沉积。
  2. 淀粉样变、黄瘤病、丘疹性黏蛋白病和胶样粟丘疹根据组织病理易鉴别。
  3. 黏液性水肿和黏液性水肿性苔藓因可出现声音嘶哑也需鉴别。

预防及治疗

主要是对症治疗。阿维A酯(etretinate)可能对皮肤症状有改善,Gruber等给一患者口服阿维A酯[(1mg/(kg·d)],2个月后改为0.75mg/(kg·d),4个月后皮损明显好转,但停药2个月后皮损复发。已有青霉胺有效的报道。Wong等报道1例口服二甲基亚砜[60mg/(kg·d)]有效,但未得到证实。皮肤损害可用皮肤刮除术、化学剥脱或CO2激光等治疗。睑病变可做睑成形术。切除声带结节和斑块可改善声音嘶哑。儿童期喉部受累者可导致呼吸困难,有时需作气管切开。

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