原发性系统性淀粉样变病(Lubarsch-Pick病)

原发性系统性淀粉样变病(Primary Systemic Amyloidosis)又名Lubarsch-Pick病、免疫细胞或浆细胞恶病质相关性淀粉样变病(immunocytic or plasma cell dyscrasia-associated amyloidosis)、原发性和骨髓瘤相关性系统性淀粉样变病(primary and myeloma-associated systemic amyloidosis)或AL淀粉样变病(AL amyloidosis)。本病是指淀粉样蛋白沉积在机体各系统、器官和组织中而引起的一种全身性疾病,约40%的患者有皮肤损害。

病因及发病机制

本病系浆细胞异常增殖所致,浆细胞恶病质在多发性骨髓瘤明显,而在原发性系统性淀粉样变病中则隐蔽。淀粉样蛋白中的原纤维是由免疫球蛋白轻链物质(AL蛋白)构成,可为完整的轻链、轻链片段(特别是可变的氨基末端区),或两者都有。患者的血浆和尿液中几乎总是存在异常的轻链物质,在骨髓细胞的组织培养中也能检测到这种异常的轻链。对Bence Jones蛋白进行蛋白溶解消化后可形成一定比率的淀粉样原纤维,这可解释为什么仅有15%的骨髓瘤病患者发生淀粉样变病。AL蛋白主要是小分子量的λ型,等电点低,点突变可改变特殊的氨基酸残基而引起结构域的不稳定,致使在体外易形成有序的原纤维样结构。

临床症状

本病40岁前很少见,平均发病年龄约65岁,男性略多于女性。早期症状缺乏相当的特异性,可超前组织学改变2年,表现有疲劳、体重下降、声音嘶哑、水肿、感觉异常、呼吸困难及体位性低血压引起的晕厥等。典型的症状有腕管综合征、巨舌、特征性皮肤黏膜损害(发生率约40%)、肝大和水肿,这些症状提示可能有浆细胞恶病质。

最常见的皮肤损害是淤点、淤斑,发生率约15%,系淀粉样蛋白沉积在血管壁使血管脆性增加引起皮内出血所致。它可自然发生,也可由轻微外伤引起,尤其好发于皮肤褶皱处,如眼睑、眶周、鼻翼褶皱、颈部、腋下、脐部、口腔及肛门和生殖器处。由轻微外伤产生的紫癜称捏挟紫癜(pinck purpura),为本病紫癜的特征。紫癜还常发生在导致面部血管压力增大的动作或检查后,如咳嗽、呕吐、肺活量测定、直肠镜检查后,以眼睑和眶周紫癜具特征性。最具特征的皮疹是肤色或蜡样琥珀色坚硬的丘疹、结节和斑块,表面光滑发亮,且常带出血性。皮疹初起为扁平或半球形丘疹,因表面紧张而呈半透明形似水疱,以后可融合成大小不一的结节和斑块,也可形成条状皮疹。结节形似黄瘤,可泛发或融合成肿块,肛门和生殖器部位的皮疹类似扁平湿疣或巨大尖锐湿疣。可出现大面积弥漫性浸润,若在面部可产生硬皮病样、黏液水肿样或狮面样外观,在手足则类似硬皮病。多见于眼睑、耳后、颈部、腋下、脐部、腹股沟和肛门、生殖器等处,但亦可发生在面中部、唇、舌和颊黏膜。

此外,患者皮肤脆弱、紧张,少数可发生皮肤和黏膜大疱,偶为血疱,常发生在外伤后,多见于手、足和前臂,愈后可留瘢痕和形成粟丘疹,水疱位于真皮内,也可由透明板裂开所致。有的患者出现浅表血管条索状增粗、皮肤呈松弛症样等表现。头发可弥漫性脱落或斑状脱发,头皮有纵行褶而类似回状颅皮。脱发原因尚不清楚,Hunt等认为系血管损伤和毛发生长期被抑制所致。淀粉样蛋白浸及甲母时可发生甲营养不良,类似甲扁平苔藓,甲病变少见,可为初发表现,也可是惟一的皮肤症状,表现为甲板变形,有纵沟或纵嵴,质脆、易崩裂及部分或全甲缺如,已有慢性甲沟炎伴掌指红斑的报道。

巨舌的发生率约10%~20%,表现为舌弥漫性肿大和坚实,表面光滑、干燥,或布满了蜡样丘疹、结节、斑块或大疱,可有皲裂、溃疡和出血,在舌的侧缘有齿痕。患者可因巨舌过大而引起吞咽困难。

舌淀粉样变,弥漫浸润,显示巨舌,见明显齿痕,舌面有丘疹、结节、糜烂、脓性分泌物

舌淀粉样变,弥漫浸润,显示巨舌,见明显齿痕,舌面有丘疹、结节、糜烂、脓性分泌物

患者有多系统损害,其中以腕管综合征最为特征,发生率约25%。肝大的发生率约50%,脾肿大约10%,也可因肾病综合征(28%)、充血性心衰(17%)或蛋白丢失性肠病(protein-losing enteropathy)而发生水肿,甚至腹水。心脏受累可出现心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、体位性低血压或心律不齐等,是本病死亡的主要原因。肺常被累及,但多无症状。若淀粉样蛋白侵及血管,可出现跛行。胃肠道受累表现为出血性炎性肠病样症状,约5%的患者有吸收不良。周围神经病可引起肌无力,若再合并自主神经病可导致体位性低血压、腹泻、尿失禁、阳痿等。淀粉样蛋白沉积在肌肉可出现肌无力和假性肌肥大,累及三角肌可引起三角肌显著肥大,形成肩垫征(shoulder-pad sign)。约10%的患者有淋巴结病,偶见干燥综合征的症状,关节受累的症状与类风湿关节炎相似。其他并发症有巨细胞性关节炎、风湿多肌痛、播散性血管内凝血、纤维蛋白溶解等。

本病预后差,死因主要是心衰和肾衰竭,并与浆细胞克隆和骨髓浸润程度相关。一项对859例患者的研究显示,平均存活时间为2.1年。与骨髓瘤相关的患者存活期更短(平均5个月)。心脏受累表示预后差,伴淀粉样神经病变而无心、肾或肝受累的患者预后较好(平均存活期40~50个月),但也有长达10年的报道。

实验室检查

约一半患者血清肌酐升高,80%有蛋白尿,在多发性骨髓瘤中,1/3左右的患者血钙增高,半数患者血清IgG下降。血清免疫电泳显示2/3的患者有单克隆蛋白,其中45%为单克隆重链,20%是游离单克隆轻链(Bence Jones蛋白血症);在血清单克隆蛋白阳性的患者中,70%为λ轻链,κ轻链主要见于骨髓瘤患者。用浓缩尿作免疫电泳,约2/3的患者有单克隆轻链(λ/κ=2/1),若两者结合,单克隆蛋白的阳性率可达86%,但也有始终阴性者。

血沉可加快,但多低于50mm/h(Westergren法),10%的患者血小板计数大于500000/mm,红细胞和白细胞检查多无异常。

心脏受累可做心电图、超声心动图、心血管图、锝扫描和心内膜活检等。肾脏淀粉样变可做CT、超声波和血流Dojipler等。周围神经病变可取腓肠神经活检。用1231标记的血清淀粉样物质P成分做同位素扫描能确定淀粉样蛋白沉积的部位。

组织病理

镜下见真皮和皮下组织有无定形淡嗜伊红的淀粉样蛋白团块沉积,其中多有裂隙,团块常紧贴表皮,与表皮之间可隔有一条狭窄的胶原带。淀粉样蛋白沉积在血管壁常引起红细胞外溢,也可沉积在毛囊、皮脂腺、竖毛肌以及外泌汗腺和导管的固有膜。在皮下组织,淀粉样蛋白沉积在单个脂肪细胞的周围,形成特征性的淀粉样蛋白环(amyloid rings),脂肪组织好像被黏合在一起似的。病灶中炎细胞很少或缺如,单个弹性纤维周围也很少有淀粉样蛋白沉积。在丘疹中,淀粉样蛋白主要位于真皮乳头层。在结节和斑块中,淀粉样蛋白弥漫性沉积在真皮网状层及皮下脂肪组织。真皮内大量的淀粉样蛋白沉积可导致真皮内腔隙或水疱形成。淀粉样蛋白也可沉积在甲床和甲褶引起甲营养不良。

全身小动脉和小静脉、舌、心肌、骨、胃肠黏膜、泌尿道平滑肌、骨骼肌、肝、脾等均可有淀粉样蛋白沉积。

诊断及鉴别

对有腕管综合征、巨舌和典型皮肤黏膜损害的三联征患者应疑及本病,应取典型皮损作病理活检。也可对外观正常的腹部皮肤用细针穿刺取皮下脂肪组织做病理,有很高的阳性率;前臂外观正常皮肤活检的阳性率可达50%,直肠活检(必须有黏膜下组织)的阳性率为80%,胃的阳性率更高,经皮行肝、肾和脾穿刺的阳性率均在90%以上。骨髓活检的阳率为45%。一旦确诊,应及早查明是否患有骨髓瘤,骨髓瘤患者骨髓中的浆细胞数超过15%,有贫血和高钙血症,骨影像学检查有溶骨现象。

临床上应与黏液性水肿性苔藓、类脂蛋白沉积症、黄色瘤、获得性大疱表皮松解症、迟发性皮肤卟啉病、进行性脱发等鉴别。

预防及治疗

无有效疗法,可试用美法仑(melphalan)、泼尼松、秋水仙碱等,也可做自体骨髓、心、肾移植等,但移植的肾有可能再次发生淀粉样蛋白沉积。骨髓瘤患者可选用环磷酰胺、环己亚硝脲等药物。

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