结节性硬化症(epiloia)

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结节性硬化症(Tuberous Sclerosis)又称epiloia(epi=epilepsy,loi=low intelligence,a=adenoma sebaceum)、布尔内维尔病(Bourneville disease),是一种侵犯皮肤、神经等系统,以条叶状色素减退斑、面部血管纤维瘤、癫痫、智力障碍为主要表现的常染色体显性遗传性疾病。

病因及发病机制

本病为常染色体显性遗传,表现度不一,发病率在1/30000~1/300000,大部分病例是由于自发突变所致。本病具有遗传异质性,约一半的家族与染色体9q34上的TSC1基因有关,另一半与染色体16p13.3上的TSC2基因有关,两组的临床表现无明显差异。TSC1和TSC2 mRNA分别为8.6kb和5.5kb,均可以广泛表达。TSC1和TSC2为肿瘤抑制基因,分别编码肿瘤抑制蛋白错构瘤蛋白(hamartin)和薯球蛋白(tuberin)。这两种蛋白可以相互作用,有调节细胞增殖和分化的作用。这两个序列没有同源性,但这两种基因突变所引起的临床症状却相同,由此推测两种蛋白可能作用在相同的通路。TS患者肿瘤组织在9q34和16p13.3上有杂合性丢失现象。其临床表现多种多样,伴发病的范围可涉及三胚层来源的器官,推测此病的根本病变可能开始于胚胎初末分化的原始胚层,所形成的病态细胞在发育分化过程中散居到内、中、外胚层,后来衍变成了不同器官中的不同病变。

临床症状

本病的特征为皮损、智力迟钝及癫痫,发病年龄及严重程度变异很大,在家族之间,甚或在家族内均有明显差异。常在5岁前即发病,出现皮损或伴有癫痫,但也可到青春期或成年后仍可呈隐性状态。

皮肤损害

约90%的患者有皮肤损害,有四种特征性损害:

一、Pringle皮脂腺瘤

组织病理是一种血管纤维瘤。见于75%的患者,常出现于3~10岁间,有时甚至更晚才出现,到青春期后变得更为广泛,其后保持不变。常为坚韧、散在的带黄色的毛细血管扩张性丘疹,直径1~10mm,从鼻唇沟延伸至颊下颈部,间或见于耳部,数量多而明显,在极少情况下可形成大的菜花样肿块。多数患者损害仅局限于鼻或下颌的两侧,故易被忽略。

Pringle皮脂腺瘤:散在带黄色的毛细血管扩张性丘疹

散在带黄色的毛细血管扩张性丘疹:直径1~10mm,从鼻旁延伸至颊及下颏部

二、甲周纤维瘤(Koenen瘤)

见于15%~20%的患者,常在青春期或其后出现。从甲周长出的鲜红色赘生物光滑、坚韧,常呈5~10mm长,但可很大,常为多发。类似的肿瘤还可发生于嘴唇、上腭和齿龈。

甲周纤维瘤:拇趾甲周有坚韧的、从甲皱上长出的鲜红色赘生物

甲周纤维瘤:拇趾甲周有坚韧的、从甲皱上长出的鲜红色赘生物

三、鳖鱼皮样斑

见于20%~30%的患者,常在青春期后出现,是一种不规则增厚的并稍高起的软斑块,皮色或淡黄色,表面可呈橘皮样外观,常位于腰、骶部,单个或多发,大小1~10cm不等。

鳖鱼皮样斑:腰部不规则的增厚并稍高起的软斑块

腰部不规则的增厚并稍高起的软斑块

四、卵圆形或条叶状白色斑

1~3cm长,在滤过紫外线下检查最易被发现,是本病最常见的皮肤表现,见于90%的患者,常在出生时或婴儿期发生,多发在躯干部特别是臀部,数个或数十个散在分布。因其可早在婴儿期且在其他皮肤症状出现前出现,故可对发生抽搐的婴儿提示正确的诊断依据。

此外,可见到纤维性斑块,皮肤色或黄褐色,表面光滑,隆起,硬如象皮,位于额和头皮处。常在2~3岁内出现,但可在出生时即有,此后极为缓慢地增大。还可见咖啡牛奶斑、皮赘或软纤维瘤以及头发、眉毛和睫毛变白等。

卵圆形或条叶状白色斑:头皮可见巨大而硬的纤维瘤肿块

头皮可见巨大而硬的纤维瘤肿块

皮肤外损害

  1. 神经系统表现:癫痫和智力障碍是本病常见的神经系统表现,也是导致患者就诊的主要原因。常起于婴儿或儿童早期,因之常在皮损发生之前几年即出现,很少于青春期或成年期才发作。癫痫发作严重程度不一。60%~70%的患者有智力障碍,而且可逐步发展,但如整个儿童期发育均正常,则其后甚少再恶化。有些患者虽智力正常,但可有明显行为异常现象。头部基底结节区有钙化结节。很少数的患者可有颅内恶性肿瘤,常由于一侧或双侧室间孔堵塞而致颅内压升高。由于脊柱损害引起局部神经症状的情况非常少见。
  2. 眼部病变:8%~40%的患者可有眼症状,最特征的眼部病变是视网膜星形细胞错构瘤(或视网膜晶体瘤),可沿血管如白色条状物或靠近视盘处呈小的圆形肿瘤。这种错构瘤较少影响视力,很少有症状,可有盲点或黑内障,有诊断意义。此外,其他原发性视神经萎缩、斜视、白内障、视盘水肿、继发性视神经萎缩等也可发生,但无诊断特异性。
  3. 肾脏病变:40%~80%的患者有肾脏病变,肾囊肿和血管肌脂瘤是常见的肾损害,两者均可为单发或多发、单侧或双侧性。肾囊肿较常见于儿童,除非数目众多或体积巨大,否则很少引起症状。肌脂瘤以成人多见,系脂肪、平滑肌和结缔组织构成的良性错构瘤,一般不出现临床症状,多发性者有诊断意义。肾囊肿和血管肌脂瘤均可增加肾癌的危险性。肾脏病变的病死率随着年龄增长而增高。
  4. 肺部病变:囊性变和淋巴管血管平滑肌瘤是累及肺部的两种病变,发生率<1%,女性占大多数,可表现为呼吸困难、咳嗽、自发性气胸、乳糜性胸腔积液等,常为进行性的。目前已证实,本病肺部病变与性激素密切相关,异常增殖的平滑肌细胞上有雌、孕激素受体。
  5. 心血管病变:心脏彩超对婴儿患者有诊断价值,发现约43%的患儿有心脏横纹肌瘤,其可阻塞血流、引起心律失常和妨碍收缩;宫内心衰可能导致胎儿水肿、死产或新生儿死亡。
  6. 消化系统病变:约1/4患者有肝脏错构瘤,年龄较大女性常见,不易有破裂出血等并发症。胃肠道息肉也是本病常见表现之一,其中直肠错构瘤性息肉发生在3/4患者,有辅助诊断的意义。
  7. 骨骼病变:45%~80%的患者有骨骼病变,骨骼囊性变和硬化症。全身骨骼均可受累,常无症状,以颅骨硬化症和指(趾)骨纤维囊性改变较为常见,其他巨指趾、先天性骨折等也有报道。
  8. 其他累及脾脏、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、性腺等均有报道。

本病的预后取决于器官的受累情况及其病变程度。在婴儿期即发病较重者,其预后较差。有3%的患者在第1年即死亡,28%的患者在10岁内死亡,75%的患者在25岁前死亡。常死于癫痫或继发性感染,间或死于肿瘤、心力衰竭或肺部纤维化。对较大儿童或青年人仅有皮肤损害及癫痫发作者,其预后尚难预期。

实验室检查

  1. 头颅平片可见脑内结节性钙化及巨脑回压迹,CT发现侧脑室结节和钙化、皮层和小脑结节有确诊意义。
  2. EEG显示高波幅失律及各种痫性波。
  3. 脑脊液检查正常。
  4. 蛋白尿和镜下血尿提示肾损害。

组织病理

表皮萎缩变平。真皮胶原纤维增生。毛细血管扩张或增生。有些损害内成纤维细胞增大,呈星状,似神经胶质细胞。增粗的胶原纤维围绕表皮附属器呈层状排列。弹性纤维断裂、消失。有时可见神经组织增生。皮脂腺肥大。陈旧皮损内毛囊因受压而萎缩。

面部血管纤维瘤表现为纤维血管组织的错构性增生,皮肤附属器伴发萎缩或被挤压。偶尔可见皮肤附属器被同心圆排列的胶原层所包绕挤压。

甲周及甲下纤维瘤仅见血管纤维组织,于明显纤维化处可见星状成纤维细胞,似神经胶质细胞。

鳖鱼皮样斑可表现为:相互交织的致密的胶原纤维束,走向不规则,弹性纤维破裂,或呈块状,或减少,似结缔组织痣;若位于真皮深层,粗的胶原束形成团块,似限局性硬皮病。

叶状脱色斑处黑素细胞的酪氨酸酶活性降低,细胞数量正常,但对dopa反应呈弱阳性。电子显微镜下黑素细胞及角质形成细胞内的黑素小体变小,黑素化程度降低。

系统性损害的脑部特征性变化为胶原增生,出现多发性结节,直径可达3cm,多见于皮质部、基底结节与脑室壁。纹状体和丘脑等部位常可见胶质瘤,易钙化。视网膜晶状体瘤因位置偏离,不影响视力,损害呈扁平或呈桑葚状,长入玻璃体内。

心脏损害出现先天性心脏横纹肌瘤,表现为异常胚胎性心肌,有过早分化成不典型Purkinje细胞的特征。肌细胞糖原聚积,并呈空泡化。

肾损害出现血管肌肉脂肪瘤,由血管平滑肌与脂肪组织组成。罕见病例中,原肾组织被置换,导致肾衰竭。瘤内平滑肌细胞呈轻度多行性,但瘤组织保持良性。尸检病例中约80%为胚胎型肾肿瘤,位于皮质下,属良性。

诊断及鉴别

1992年国际结节性硬化症协会委员会提出的诊断标准如下:

首要特征

  1. 面部血管纤维瘤*;
  2. 多发性甲周纤维瘤*;
  3. 皮层结节(组织学证实);
  4. 室管膜下结节或巨细胞星形细胞瘤(组织学证实);
  5. 突向脑室的多发性钙化的室管膜下结节(放射学证据);
  6. 多发性视网膜晶状体瘤。

第二特征

  1. 一级亲属受累;
  2. 心脏横纹肌瘤(组织学或放射学证实);
  3. 其他视网膜错构瘤或色素缺失斑*;
  4. 脑部结节(放射学证实);
  5. 非钙化性室管膜下结节(放射学证实);
  6. 鳖鱼皮样斑*;
  7. 前额斑块*;
  8. 肺部淋巴血管平滑肌瘤(组织学证实);
  9. 肾血管平滑肌脂肪瘤(放射学或组织学证实);
  10. 肾囊肿(组织学证实)。

第三特征

  1. 色素减退斑*;
  2. “Confetti”皮肤损害*(碎纸屑样白斑);
  3. 肾囊肿(放射学证据);
  4. 乳牙或恒牙随机分布的牙釉质凹陷;
  5. 错构瘤性直肠息肉(组织学证据);
  6. 骨囊肿(放射学证据);
  7. 肺部淋巴血管平滑肌瘤病(放射学证据);
  8. 脑部白质“移行束”或异位(放射学证据);
  9. 牙龈纤维瘤*;
  10. 其他器官错构瘤(组织学证据);
  11. 婴儿痉挛。

注:*表示如果临床上损害典型则不需要组织学证实。

明确诊断为TS:1个首要症状,2个第二特征或3个第二特征加2个第三特征。

可能为TS:1个第二特征加1个第三特征,或者3个第三特征。

怀疑为TS:1个第二特征或2个第三特征。

预防及治疗

目前本病无特效疗法,一般采取对症治疗。面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤必要时可用磨削术、激光、液氮冷冻、电灼等疗法治疗。氩激光对血管瘤组织较好,而CO2激光对较多纤维组织较好。对癫痫者可使用各种抗癫痫药物。对于颅内病变引起颅内高压需采用手术缓解。对有症状的肾脏病变可采用选择性肾动脉造影栓塞、部分肾切除等方法。对有症状的肺部病变或肺功能进行性恶化,可试用醋酸甲羟孕酮或卵巢切除术。

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