链格孢病:病因、症状、诊断治疗参考

链格孢(Alternaria)又名交链孢,为半知菌门孢菌纲细丝孢菌目暗色孢科链格孢属,是空气、土壤中及工业材料上的腐生菌。链格孢有50多种,是常见的植物致病真菌,一般对人类无致病性。但某些链格孢可以引起皮肤链格孢病过敏性哮喘及术后内眼炎,链格孢产生的毒素可能与食管癌发病有关。本病比较罕见,但随着糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用,本病发病率不断增高。

病因

正常人皮肤真菌分离,链格孢出现的频率是第八位,可疑浅部真菌感染皮损中15%可查到链格孢,但只有极少数仅分离出链格孢而无其他真菌,大多数链格孢不致病,报道引起皮肤链格孢病最多的种为链互隔孢(Altermaria alternata)。这是在自然界最常见,分布最广的一种链格孢,已报道引起本病者还有纤细链格孢(Alternaria tenuissima)、绒状链格孢(Alternaria chartarum)和原壁孢链隔孢(Alternaria chiamydospora)。Male将链格孢致病分为内源性、外源性和皮病性3种,内源性者可能为吸入感染,高亲皮性病原菌由血行波及皮肤致典型疣状或肉芽肿损害;外源性则由外伤处植入,大多数病例发病有轻微外伤史;皮病性为病原菌在原有损害的再次寄生,多见于面部湿疹用糖皮质激素治疗后。外源性或内源性最易感的是用大量糖皮质激素或接受免疫抑制剂治疗的病人,Verret认为糖皮质激素可能类似于一种特殊的“土曲霉素”,可以促使链格孢的生长。

本病比较罕见,近年发病明显增多,迄今所有报道均为散发病例,尚未发现流行情况,一般认为随着免疫抑制剂和糖皮质激素的广泛应用,本病发病率会增高,且深部组织感染将增多。可能实际低估了其发病率,因为患者可能被认为不值得做组织病理学检查,或没有怀疑到本病。

患者职业以农民为多,或生活在农村环境,教师、退休人员、家庭教师等亦均有报道、本病可发生于任何年龄,出生8个月婴儿至81岁老年人均有患病,但以50岁以上为多,女性稍多于男性,无论表皮型或真皮型,受累部位均为暴露部位:面、颈、前额及四肢多见,且以背伸侧更多,足部皮下组织、胸部皮损亦有报道。

症状表现

Iwatsu复习1988年前报道的35例皮肤链格孢,表皮型4例,真皮型31例,本病病程数月至数年不等,表皮型真菌寄生局限于表皮层,不侵犯真皮,临床表现为结痂性浸润性红斑或溃疡,真皮型临床症状变化很大,可由斑疹、丘疹、脓疱、表面颗粒状损害,亦可见萎缩、肿胀、瘢痕、皮下结节等,还有报道可引起筛骨等骨质破坏。双肠形链格孢(Alternaria dianthicola)引起的本病与其他种类链格孢所致者不同,临床表现为非炎症性深在结节。皮损缓慢向周围扩展,本病自然发病过程是皮肤新的损害和痊愈交替出现,一般很少无限制发展,部分患者可以自行消退,患者多无全身症状,皮损可有轻痒但不痛。无论是表皮型或是真皮型患者都可伴有消耗性疾病或应用免疫抑制剂治疗,例如接受器官移植原发或医源性库欣综合征、艾滋病、天疱疮、糖尿病、严重疥疮等,亦有健康人患本病者。还可仅有指趾甲感染而无皮损者,与其他甲真菌病不同,链格孢所致甲感染甲板颜色常常变黑。多数报道为链格孢单独感染,亦有合并其他真菌如白念珠菌的报道。

组织病理

可见表皮型真菌寄生局限于表皮层而不侵犯真皮,组织病理为角化过度伴变性白细胞浸润,可见到角化不全、棘层变薄,角层下中性粒细胞浸润,表皮内可见分隔菌丝。真皮型组织病理学改变呈慢性炎症性肉芽肿,表皮增生,真皮中性粒细胞、组织细胞、上皮样细胞、浆细胞及巨细胞混合浸润,浸润可累及皮下组织及真皮各层,在炎性浸润中或巨细胞中均可见3~15μm直径的棕色分隔菌丝。直径10~15μm圆形孢子,菌丝和孢子均可被PAS染色,组织病理还可以表现类似隐球菌感染组织相。双肠形链格孢(Alternaria dianthicola)所致本病组织切片中无中性粒细胞浸润。表皮型链格孢寄生形式通常是菌丝,真皮型为菌丝或孢子,或者两者均有,与机体免疫状况有关,在无疾病健康人感染链格孢者组织切片中病原菌似乎孢子多于菌丝,在免疫缺陷患者则菌丝占优势。

Reddy等尝试制造链格孢感染的动物模型,将链格孢接种于狗、兔、豚鼠划破的皮肤上,可引起湿疹样反应并向周围扩散,皮损2周内自行消退,腹膜内注射不能引起临床可见反应,但产生抗链格孢抗体。Pedersen用病人痂皮提取物接种于豚鼠腿部皮肤以及用从皮损中分离出的链格孢注射于小鼠皮内、腹膜内、鞘内均未引起真菌感染表现。

诊断

本病的诊断主要依赖组织病理检查和真菌镜检和培养,因链格孢也是实验室常见污染菌,一般多次不同部位取材培养,必要时可行皮肤试验证实,再结合临床确诊。

实验检查:真菌培养链格孢在PDA上生长迅速,5天生长成熟,菌落绒毛状,灰黑至黑色,营养菌丝匍匐生长,有横隔,分生孢子梗较短,单生或呈簇,大多数不分枝,与营养菌丝几无区别,分生孢子倒棒状,顶端伸长呈喙状,褐绿或褐黑色,呈砖墙状分隔,常具3~5个横隔,大小极不规则,分生孢子互隔与交互成链是本属的重要特征。

治疗

一旦感染链格孢,治疗比较困难,尽管许多疗法和多种抗真菌药物曾用于治疗本病但尚无最佳方案。表皮型外用抗真菌药物可治愈,如那他霉素(natamycin)等,外用奥昔康唑(oxiconozole)治疗指趾甲链格孢感染亦有效。真皮型常伴有瘢痕、增生,若损害的大小和部位允许,可外科手术切除或电凝固治疗同时使用抗真菌药物。Tee报道1例发生于同种异体骨髓移植受者的链格孢病,局部病灶切除同时静脉注射两性霉素B曾成功治愈。氟康唑小剂量无效,有报道大剂量400~600mg/d,治疗20个月,曾治愈面部严重感染。两性霉素B 1mg/mL或咪康唑1mg/mL每周2次皮损内注射可治愈全身用药无效的患者,但一般应持续数月。酮康唑疗效不一,但Guerin报道口服酮康唑治愈本病,还同时治愈了库欣综合征。伊曲康唑100mg/d亦显示了较好疗效。疗程一般都持续数月至1~2年。

因本病患者多伴有其他疾病,在抗真菌药物治疗的同时应改善全身状况,尤其是减少糖皮质激素用量对治疗本病至关重要。Zaluska曾报道用解肾腺瘤片(Mitotane)治疗库欣综合征同时治愈了本病Q

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