共济失调-毛细血管扩张症

本病同义名为路易斯-巴尔综合征(Louis-Bar syndrome),是以进行性小脑共济失调、眼球和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷和肿瘤明显易感性为特征的少见病。1926年由Syllaba和Henner首先报道本病。

病因及发病机制

本综合征为常染色体隐性遗传病,是由共济失调毛细血管扩张突变(ATM)基因纯合子突变引起的神经和淋巴系统基因多效性受损,ATM基因位于染色体11q22-23上,是编码蛋白激酶的基因,参与细胞周期调控、减数重组、端粒长度维持和DNA损伤应答。患者中易位也常见,尤其见于7号和14号染色体。

患者胸腺发育有缺陷、缩小,甚至缺如,无Hassall小体,缺乏Th淋巴细胞,细胞免疫功能降低,80%的病例IgA不足或缺乏,75%的患者IgE不足或缺如,50%的病例IgG水平很低,易发生鼻窦和肺部感染。

患者成纤维细胞培养证实对电离辐射杀伤敏感性升高3倍,G1/S期缺陷,切割和修复由紫外线、γ射线及X线损伤的DNA有缺陷,肿瘤发生率升高3~4倍。杂合子携带者虽无临床表现,但对电离辐射损伤的修复有缺陷,仍有发生肿瘤的倾向。

临床症状

出生时正常,小脑共济失调是首发症状,多发生在2~3岁或以后,两性受累,常在开始走路时出现,早期为手脚不灵活,站立不稳,行走时摇晃,笨拙的步态,共济失调症状缓慢发展,进行性加重,到10~12岁还不能独立行走或站立,并有舞蹈病、手足徐动症,讲话缓慢,构音不清,眼球震颤,假性眼肌麻痹,斜视,眼球运动困难,假面具貌。6岁以后可出现神经系统症状,由于脊髓前角细胞、后束和周围神经病变出现肌肉萎缩,深腱反射减退或消失,患儿亦可有智力减退、生长迟滞。

毛细血管扩张虽可早在2岁时出现,但大多在3~5岁时神经系统症状出现后发生,首先发生在球结膜,在内外眦出现许多静脉、细小毛细血管扩张,呈扇形展开,可累及睑结膜,但眼球上下方少有发生。而后波及耳垂、耳背、眼睑、面颧部、颈项两侧、肘和腘窝、四肢和手足背处,并非每位患者均累及所有部位,出血罕见。

皮肤可出现牛奶咖啡斑、色素障碍或减退,皮肤干燥粗糙、缺乏弹性、萎缩。毛发稀疏早灰,呈早衰表现。亦可见湿疹样皮损、皮肤肉芽肿和瘢痕性斑块。皮肤对细菌、病毒、真菌感染抵抗力降低,合并肿瘤者也见黑棘皮病表现。Cohen还报道有并发白癜风、脓疱病、复发性疱疹性口炎、多毛症和皮下脂肪萎缩。

大多数患者易发生呼吸道、副鼻窦反复感染,部分患者有水痘、麻疹等病毒性疾病。30%~40%的患者发生肿瘤,多在15岁以前发生,以淋巴网状系统增生性疾病为主,如淋巴瘤、白血病,其他有胃、脑、皮肤、卵巢、乳腺、肝、喉和腮腺肿瘤等。

15岁以后可出现高血糖和糖耐量曲线异常,肝功能和其他内分泌异常,常规剂量X线可导致咽坏死和致死性中枢神经系统变性。

实验室检查:血沉加快,周围血白细胞和淋巴细胞减少,淋巴细胞对PHA无反应,DNCB皮试无反应,分泌物中IgA缺乏,血IgA、IgE和IgG降低或缺乏,血清甲胎蛋白和癌症抗原水平升高。CT和MRI显示小脑病变。

患者于20~30岁时可因严重的肺部感染、进行性支气管扩张,或伴癌肿而死亡。

组织病理

真皮上部沿乳头下血管丛见无数明显扩张的小血管。胸腺发育不良或缺乏。小脑皮质和深部Purkinje细胞、颗粒细胞、篮状细胞等萎缩或消失,血管显著扩张和扭曲。脊髓前角、脊髓后束、交感神经节细胞脱髓鞘。肺部有炎症、纤维化和细静脉扩张。卵巢和睾丸发育不良。

诊断及鉴别

主要根据临床特点如小脑共济失调、皮肤和球结膜毛细血管扩张、呼吸道反复感染、结合血清免疫球蛋白、甲胎蛋白和癌胚抗原检测可确诊。淋巴细胞核溶解物免疫斑点法检测ATM有助于诊断。

预防及治疗

患者应尽可能不作X线检查,治疗仅限于对症处理,如控制继发感染,可应用抗生素、大剂量丙种球蛋白、转移因子和胸腺肽等。亦可试用骨髓移植,对神经系统病变并丧失活动能力者尚无有效的治疗方法。

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