Sézary Syndrome(塞扎里综合征、T细胞淋巴瘤性红皮病)

塞扎里综合征(Sézary Syndrome)由Sézary及Bouvrain于1938年首先报道,也被称为Sézary网状细胞增生病或恶性网状细胞增生性红皮病。近年来由于免疫学的发展,证实本病是由于T淋巴细胞肿瘤性增生的结果,故称之为T细胞淋巴瘤性红皮病,或T细胞红皮病。

目前认为Sézary综合征代表皮肤T细胞淋巴瘤的白血病阶段,是侵袭性较强的皮肤T细胞淋巴瘤。

本病是一种独立的疾病,还是各种恶性淋巴瘤出现的综合征,或是MF的一种亚型——红皮症型,一直以来颇有争议。确切病因尚不明确,研究提示可能与病毒感染、环境因素、职业、遗传及长期的基础皮肤病变有关。本病表达多种异常基因,如CDO1、DNM3、STAT4、GATA-3、JUNB、Twist等,这些基因主要与抗原、细胞因子的异常表达及信号传导通路等有关,它们在Sézary综合征发病中的作用有待进一步研究证实。

临床症状

本病好发于40~60岁男性,临床特点为伴有剧烈瘙痒的泛发性红皮病,常伴有水肿及大量脱屑,病期稍长者则皮肤浸润肥厚,由于剧烈瘙痒,常伴有色素沉着。而腋窝、腹股沟等褶皱处并不受累。尚可见浅表淋巴结肿大、掌跖角化过度、脱发和甲营养不良。在红皮病发生以前,有些患者表现为非特异性湿疹样红斑、脱屑,以后皮疹逐渐蔓延全身。

塞扎里综合征,双下肢红皮病样改变

塞扎里综合征,双下肢红皮病样改变

患者白细胞增多,通常为(10~30)×109/L,偶有达60×109/L,甚至超过200×109/L。外周血出现异常单一核细胞,即Sézary细胞,一般占白细胞总数的10%~20%以上,用Wright Giemsa染外周血涂片,可将Sézary细胞分为大、中、小3个亚型:小型:8~11μm;中型:11~14μm;大型:>14μm。除Sézary细胞外,外周血中淋巴细胞增多。但骨髓的有核细胞中,淋巴细胞不到50%,因此认为外周血中增多的淋巴细胞及Sézary细胞是髓外造血的结果。

塞扎里综合征预后一般较差,5年生存率10%~15%,中位生存期为45~48个月,内脏受累的患者预后更差。死亡原因可以是疾病本身或继发感染。与预后相关的因素包括年龄、种族、确定诊断时疾病的分期、淋巴结情况、疾病进展速度、首次治疗病情能否缓解、外周血Sézary细胞绝对计数、血清乳酸脱氢酶和β2微球蛋白水平。皮损和外周血中出现同样的T细胞克隆者提示预后更差。患者外周血Sézary细胞计数反映肿瘤负荷,与疾病分期及预后相关,因此其定量测定尤为重要,可采用手工计数或流式细胞仪定性及定量检测。出现淋巴结病变后患者的生存期平均为29个月。在疾病早期应借助于PET/CT和(或)TCR分析,尽早识别淋巴结病变。

组织病理

塞扎里综合征组织病理表现与MF难以区分。病变早期特征不明显,对疑似病例应多次或连续活检,但约1/3患者皮损为非特异性改变。本病常表现为真皮上部以成熟小淋巴细胞为主的致密浸润,尚可见多少不等的Sézary细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞及成纤维细胞等混合性浸润。Sézary细胞具有染色很深而外形不规则的核,大的Sézary细胞通常大于单核细胞,直径10~20μm。核至少占4/5,圆或卵圆形,有明显褶皱,呈沟状及脑回状,染色质粗。小者与淋巴细胞相似,直径8~11μm,胞质内往往有许多空泡,不易与淋巴细胞区别,但在核周可见PAS阳性反应颗粒,耐淀粉酶,排列成项链状,与斑块期MF所见到的肿瘤细胞不能区别,形成Pautrier微脓肿很少见。

电子显微镜下,Sézary细胞具有特征性高度卷曲的细胞核:大的Sézary细胞的核呈匍行状、褶皱状、沟状及脑回状,核膜及整个核内有不规则分布的致密染色质颗粒,有些细胞可见清楚的核仁,胞质内可见到线粒体、核糖体及少量的内质网,也可含有糖原颗粒聚集及散在电子致密的颗粒;小者核褶皱不明显,但仍可呈典型的沟状,以此可与慢性淋巴细胞白血病的细胞区别。

肿大的淋巴结可显示非特异性皮病性淋巴结炎。有些患者的淋巴结中则可见其正常结构被Sézary细胞及淋巴样细胞所代替。

Sézary细胞免疫表型为CD3,CD4,CD8-,外周血Sézary细胞常不表达CD7及CD26。近期研究发现CD158k/KIR3DL2是Sézary细胞的第一个特征表型,似乎为其独有的标志物,用于诊断和随访。vimentin位于恶性Sézary细胞膜表面,为其特征表型之一,SC5mAb则是惟一与其相互作用的抗体。免疫学研究已证实Sézary细胞为T细胞,分子遗传学研究发现本病外周血中有单克隆性TCR-γ基因重排。

诊断及鉴别

确诊需要临床结合病理,特别是在外周血内能找到较多的Sézary细胞(一般应在10%以上),对诊断有一定的意义。但是,其他皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、红皮病型银屑病、红皮病型湿疹、假淋巴瘤性药物反应及健康老年人患者的外周血中也能找到少量类似细胞(对其意义尚待进一步探讨),因此,不能单凭外周血中的细胞检查一次即确诊。2002年国际皮肤淋巴瘤协会制定了新的血液学指标包括以下5点:

  1. Sézary细胞绝对计数≥1×109/L;
  2. 流式细胞仪测得CD3或CD4细胞增多,CD4/CD8比值为10或更高;
  3. 流式细胞仪测得全T细胞标志物(CD2、CD3、CD4、CD5)异常表达,T细胞CD7表达缺乏,或CD4CD7-细胞≥40%;
  4. 淋巴细胞计数增加,Southern印迹法或PCR技术检测到血液中T细胞克隆性增生;
  5. T细胞克隆染色体异常。

红皮病型皮肤T细胞淋巴瘤包括3种亚型:Sézary综合征、蕈样肉芽肿性红皮病和无特殊原因的红皮病型皮肤T细胞淋巴瘤。因此Sézary综合征首先需与其他两种红皮病型皮肤T细胞淋巴瘤鉴别,此外还应与表现为红皮病的成人T细胞白血病、假性淋巴瘤如光线性类网织细胞增生症和药物反应、非肿瘤性红皮病如特应性皮炎、银屑病等鉴别。TCR-γ基因重排及Sézary细胞的免疫学表型可有助于鉴别。

治疗

目前尚无满意的治疗方案。早期一般采用对症治疗,晚期患者考虑化疗。

局部治疗

外用糖皮质激素、氮芥、卡莫司汀、维A酸,可采用光疗、浅表放射治疗及电子束照射治疗,氮芥外用对有些患者能获得缓解。瘙痒是本病最大痛苦,如一般疗法不能控制时,电子束照射可以减轻瘙痒,全身每次照射3~4Gy,持续6周至6个月,总量可达12~18Gy。

系统治疗

常用的包括光置换疗法、干扰素、单克隆抗体等免疫调节治疗,也可采用化疗、维A酸及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂vorinostat、denileukin diftitox(ONTAK)等。虽然文献显示体外光分离置换疗法(ECP)疗效优于低剂量化疗方法,但缺乏随机对照研究证据。ECP可单独或联合其他治疗方法,最近提出综合免疫调节治疗,即ECP与2个以上免疫调节药物[如干扰素、维A酸和(或)沙格司亭]及PU-VA联合治疗6个周期,有效率89%。

化疗以苯丁酸氮芥联合糖皮质激素治疗疗效较佳,前者成人剂量为每日2mg,后者开始剂量以每日40mg为宜,待病情缓解后逐渐减至维持量,也可采用冲击疗法,开始为每2周连续用药3日,氮芥每日10~12mg,糖皮质激素(以氟考龙为例)则分别为75mg、50mg、25mg,根据临床反应,用药间隔期逐渐拉长。如单独使用糖皮质激素,每日需用50~80mg泼尼松可减轻瘙痒,但此剂量过大,容易出现不良反应。如使用环磷酰胺,每日需口服2~3mg/kg,维持量为每日50~100mg。对顽固患者可采用甲氨喋呤(10mg/m2,每周2次)联合干扰素(9MU,每周3次)联合治疗6~12个月,有效率74%。

新合成的维A酸倍扎罗汀可单独或与其他方法如干扰素联合治疗,剂量为每日300mg/m2,常见不良反应主要为高甘油三酯血症、高脂血症和甲状腺功能减退症。

HDAC抑制剂:Ⅱ期临床研究证实vorinostat每日400mg安全、有效,对顽固的Sézary综合征患者可达到24%~30%的有效率,其严重不良反应为血栓形成,其他常见不良反应包括胃肠道症状、发热和血小板减少。

地尼白介素(ONTAK)是一种白介素2和白喉毒素形成的融合毒素,作用于表达CD25的活化T细胞,可用于治疗高表达CD25、非常顽固的Sézary综合征患者,严重不良反应为毛细血管渗漏综合征,用药前配合使用倍扎罗汀可减少该不良反应的发生。

单克隆抗体:低剂量抗CD52人源化单克隆抗体alemtuzumab治疗Sézary综合征,可明显降低外周血Sézary细胞计数,而血液学及诱发感染等不良反应明显减少。抗CD4单抗Zanolimumab已进入Ⅱ期临床研究。

骨髓移植及干细胞移植

有望获得治愈,尤适于顽固难治者。但所需费用昂贵,此外,并发症及高致死率限制其应用。

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