先天性角化不良

本病又称津瑟-科尔-恩格曼综合征(Zinsser-Cole-Engman syndrome)、科尔综合征(Cole syndrome),是一种少见的以皮肤萎缩、网状色素沉着、色素减退,以及甲营养不良,黏膜白斑为特征的先天性综合征,伴随多系统外胚叶和一些中胚叶的改变。

病因及发病机制

目前已发现有X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传三种遗传方式。前两种遗传方式的致病基因为DKC1和TERC,而对常染色体隐性遗传的先天性角化不良的一些候选基因进行筛选,尚未发现相关的连锁区。

定位于Xq28的DKC1基因突变导致了X连锁隐性遗传的先天性角化不良的发生。DKC1基因编码角化不良蛋白(dyskerin),主要为错义突变,导致dyskerin基因中的单个氨基酸置换。dyskerin是一种核仁蛋白,对核糖体和rRNA前体的生物合成起作用,还与端粒酶RNA(hTR)有关。患者染色体高度不稳定,极易发生重组。端粒酶活性缺陷及由此导致的干细胞更新或增殖活性障碍可能是引起先天性角化不良的原因。患者的端粒酶在早年就明显缩短为这一理论提供了证据。

近年发现常染色体显性遗传先天性角化不良与端粒酶RNA成分和定位于染色体3q21-q28的TERC基因突变有关。

临床症状

本病少见,为严重的系统性疾病。主要发生在男性,男女比例为6:1。主要病变包括皮肤、甲、黏膜及血液学改变,恶性肿瘤发生率较高。

通常在幼儿期2~3岁发病,患者几乎全部为男性。皮损局限在躯干上部、颈、面、腹等处。损害呈褐灰色的斑点状色素沉着或色素减退斑或呈网状的斑片,某些部位可呈细网状。皮肤萎缩和毛细血管扩张明显,呈现血管萎缩性皮肤异色症样表现。掌跖可增厚、多汗。外伤后易形成大疱。

先天性角化不良颈部条纹或网状色素沉着斑:深颜色条纹皮肤

颈部条纹或网状色素沉着斑

甲的改变常最早出现,在5~13岁间甲可变得营养不良,萎缩而变薄、变尖、弯曲并脱落。可有白色斑点或完全破坏,可反复发生化脓性甲沟炎。轻度病例可见甲嵴或纵裂。

先天性角化不良:指、趾甲萎缩、纵嵴,部分脱落

指、趾甲萎缩、纵嵴,部分脱落

黏膜损害与甲损害同时或在其后出现。黏膜白斑可出现在任何黏膜部位,口腔黏膜白斑最为常见,主要发生在颊黏膜及舌部。早期为糜烂、水疱,继之发生红斑、白斑,逐渐增厚,也有牙龈炎。眼结膜也可有类似改变或瘢痕形成,致泪孔堵塞而流泪过多。食管可变狭窄或有憩室而致吞咽困难。直肠、肛门、阴道及尿道的白斑可致狭窄。类似改变也可见于整个胃肠道或泌尿生殖器的黏膜。

先天性角化不良:舌面中前部乳头萎缩,黏膜充血呈亮红色

舌面中前部乳头萎缩,黏膜充血呈亮红色,有小范围糜烂区及3cm×2cm高出舌面的片状白色斑块,界限清楚

先天性角化不良:双眼结膜充血,毛细血管扩张

双眼结膜充血,毛细血管扩张

除上述表现外,本病尚有骨骼异常、再生障碍性贫血、精神缺陷和脾功能亢进。在患者中,皮肤、口腔、直肠和宫颈的恶性变化较正常同龄组中常见,可在30~50岁间死亡。鳞状细胞癌常由黏膜白斑转化而来。而且,许多病例中发生范科尼贫血(Fanconi anemia),从开始白细胞减少和血小板减少到严重的全血细胞减少均可发生。目前认为这两种疾病可能有关。肺部并发症包括间质性和肺孢子菌肺炎。

患者一般体格及智力较差,牙齿缺失或排列不整齐并有早龋,毛发正常,但有时可稀少且干枯,或有早老白发症及瘢痕性秃发。

组织病理

网状色素增生区主要在真皮上部可见噬色素细胞。与血管萎缩性皮肤异色病相反,无表皮萎缩、基底细胞液化变性与真皮上部炎症浸润,如有亦很轻微。口腔黏膜活检可见原位癌或侵袭性鳞状细胞癌。

先天性角化不良组织病理学改变

表皮萎缩变薄,基底层点状液化变性,真皮浅层较多嗜黑素细胞和少量慢性炎细胞浸润(HE染色×100)

诊断及鉴别

根据甲营养不良、黏膜白斑、血管萎缩性皮肤异色病样的皮损,可确立诊断。应与先天性皮肤异色症相鉴别。先天性异色病以女性多见,在婴儿期即在面、臀、四肢有红斑,继以皮肤异色,有明显光敏史,指甲改变不常见,且少见白斑。与无汗性外胚叶发育不良的区别是,此病有牙齿改变,有明显特殊的面容,头发少或全无,但甲的改变很少见。与Fanconi综合征的区别是,此病的皮损特点为弥漫性色素改变(色素减退、色素沉着、牛奶咖啡斑),临床特征为进行性全血细胞减少和生长发育迟缓。少有甲、黏膜和牙等异常表现。

预防及治疗

本病预后差,可发展成血液病或癌症而死亡。

对症治疗时对黏膜白斑应定期检查,注意防止癌变。丙酸睾酮等同化激素可能有一定疗效。

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