结缔组织增生性和向神经性黑素瘤

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结缔组织增生性和向神经性黑素瘤(Desmoplastic and Neurotropic Melanoma),结缔组织增生性黑素瘤可见肿瘤细胞间大量成纤维细胞或肌成纤维细胞化生,同时有大量的胶原合成。在向神经性黑素瘤中,则出现肿瘤细胞间施万细胞化生。虽然不是所有结缔组织增生性黑素瘤都具有向神经性,也并非所有的向神经性黑素瘤都具有结缔组织增生性,但许多专家将它们视为同一肿瘤的两个亚型。肿瘤多呈高分化状态,组织学上常难以诊断。

临床症状

严重的日晒伤是结缔组织增生性黑素瘤主要发病原因之一,其他少见原因有放射损伤、先天性黑素痣或慢性灼伤瘢痕等。

结缔组织增生性黑素瘤和向神经性黑素瘤可发生于任何年龄,好发于老年人,平均发病年龄为60~80岁,男女比例为1.75:1。多见于头、颈及上背部,四肢也可累及,也可见于黏膜,如腭、齿龈、嘴唇、女阴、肛门和眼结合膜部位,女性则下肢好发。多数发生在曝光部位雀斑样痣的基础上,少数情况下源于浅表扩散性黑素瘤或肢端黑素瘤。肿瘤表现为肤色或红斑样的结节或硬化的斑块,超过一半的结缔组织增生性黑素瘤临床未见色素,常被误诊为瘢痕、纤维瘤、基底细胞癌或纤维瘤病。临床诊断线索是皮肤或黏膜的真皮或皮下结节表面有色素沉着。瘤细胞浸润深,常在诊断时已大范围扩散。瘤细胞的亲神经性不但增加肿瘤复发率,而且能引起体表和头颅部的神经变性,甚至瘤细胞可沿头颅部神经进入头颅底部,导致患者死亡。

此型黑素瘤容易复发和转移,常见肺部转移,少见淋巴结扩散。生物学行为与典型黑素瘤的相似,但绝大多数患者肿瘤厚度都>1.5mm,Clark分级普遍较高(Ⅳ或Ⅴ级),提示预后不良。除了肿瘤厚度外,提示预后有不良的因素还有肿瘤细胞有丝分裂象多见和手术切除范围不够等。本病5年生存率约为72%,总体死亡率为11%~66%。

组织病理

组织病理学上,结缔组织增生性黑素瘤表现为梭形的瘤细胞广泛浸润,边界不清楚,呈垂直性生长,较多胶原形成以及组织间隙明显纤维化。

肿瘤常侵犯皮下脂肪,有时在诊断时浸润已达皮下脂肪层以下,甚至累及骨骼肌和骨骼,而真皮乳突层往往不被浸润。瘤细胞呈梭形,胞体长,胞质常嗜碱性,胞核呈锥形,雪茄状或囊泡状,染色深,核仁明显,呈嗜酸性。核分裂象数量不定,可见病理性核分裂象。瘤细胞通常呈簇状排列,局部可呈席纹状排列而可被误诊为隆凸性皮肤纤维肉瘤或皮肤纤维瘤等有类似表现的肿瘤,偶尔出现病灶集中处的黏液样改变而使肿瘤呈羽毛状。异型黑素细胞很少侵犯表皮,绝大多数病例在原位变化不明显,瘤细胞常不含黑素。肿瘤的细胞学可出现类似成纤维细胞、平滑肌细胞或施万细胞的表现。异型黑素细胞很少浸润表皮,如果出现,多类似于肢端黑素瘤。偶尔可见到肿瘤细胞侵犯血管。

向神经性黑素瘤通常出现显著的神经浸润,表现为粗大的不规则神经,有时肿瘤浸润仅局限在一条神经干中,并不侵犯周围组织。其梭形细胞有时呈现出与神经纤维瘤、施万细胞瘤和神经鞘瘤相似的组织学特性。结缔组织增生性黑素瘤也通常伴有神经周围和神经内的浸润。通过对基因表达事件的研究发现,编码神经营养因子和细胞外基质的基因在结缔组织增生性黑素瘤被激活,可从分子水平来解释其亲神经性的原因。

结缔组织增生性黑素瘤表达S-100蛋白、神经元特异性烯醇酶和波形蛋白。少数情况下可见真皮乳头处的瘤细胞表达HMB45(gp100),浅部弱阳性而深部阴性,但大部分肿瘤不表达。Melan-A(MART-1)的染色结果不一,阳性率24%~60%,而酪氨酸酶在结缔组织增生性黑素瘤中不表达。

此型黑素瘤胶原基质的来源颇有争议。有假说认为,肿瘤细胞激发了宿主成纤维细胞增生,胶原来自于成纤维细胞。另有假说认为,肿瘤细胞是去分化的细胞,具有成纤维细胞的功能,并通过超微结构研究发现肿瘤细胞具有成纤维细胞特性。

诊断及鉴别

结缔组织增生性黑素瘤常常被误诊而失去早期治疗的机会,导致复发和转移率增高。经常被误诊为瘢痕、浅表结节筋膜炎、纤维瘤或纤维肉瘤。

免疫组化染色有助于鉴别诊断。多数情况下,通过观察表皮内有无异型黑素细胞,再结合S-100蛋白和全角蛋白抗体标记即可明确诊断。少数肿瘤复发的情况下,增生的神经与瘢痕组织和残留的肿瘤细胞混在一起,则很难得出正确诊断,此时,神经丝状蛋白的表达情况有助于鉴别(神经组织阳性表达而黑素瘤不表达)。

治疗

由于临床上常被误诊,导致皮肤活检的时间被推迟,再加上组织学诊断的困难,也推迟了外科手术治疗的时间,降低了患者的生存率。由于肿瘤具有亲神经特性,建议切除范围尽量包括深筋膜,同时要排除肿瘤边缘围神经浸润,因为这是导致复发的常见原因。

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