睾丸肿瘤

睾丸肿瘤(testicular neoplasm)好发于右侧睾丸,双侧少见,绝大多数为恶性肿瘤。睾丸恶性肿瘤约占男性恶性肿瘤的1%。在我国,睾丸恶性肿瘤居男性生殖系统肿瘤的第三位(次于前列腺癌和阴茎癌)。

病因

隐睾或睾丸下降不全:隐睾是睾丸肿瘤的主要病因之一,占7%~10%。其发生肿瘤的机会比正常睾丸高3~4倍。隐睾恶变的机制尚不完全清楚。目前认为,隐睾不仅仅是一个没有完全下降的睾丸,它还反映了胚胎发生上的双侧性腺发育不良,因为发生精原细胞瘤的危险性不仅存在于未下降的睾丸,而且对侧下降正常的睾丸同样具有这种危险性。因此单纯以局部环境因素,如腹腔内温度比阴囊温度高来解释隐睾恶变是不够的。尽管睾丸异位的程度与癌变危险性有关(腹腔内睾丸比腹股沟管睾丸癌变的危险性更大),但这正说明了异位程度代表了胚胎发育上的混乱程度。即使在幼年实施睾丸固定术也不能明显降低肿瘤发生的危险性。

遗传因素:睾丸肿瘤与先天性遗传有关,临床上也发现某些病例的家族史中孪生兄弟发病率较高。但其确切机制尚不清楚。

内分泌紊乱:临床上发现多乳症病例较易发生睾丸肿瘤,为正常人群的4.5倍,其原因可能是胚胎发育3个月时乳房嵴未消失,较易并发异常。此外,某些睾丸肿瘤可以分泌促绒毛膜性腺激素。睾丸女性综合征患者也容易发生睾丸肿瘤。

感染:睾丸肿瘤患者常伴有睾丸炎。睾丸细菌性或病毒性感染常继发睾丸萎缩、细胞变性,可能是一种激发致病因素。

损伤:某些化学物质如氧化锌、硫酸镉对家禽睾丸内损伤可导致睾丸畸胎瘤;反复物理损伤兔的睾丸可引起精原细胞瘤。但是否人类睾丸肿瘤由此诱发,尚待进一步考证。

病理

组织发生

人类原始生殖细胞,属于全能未分化的细胞,在致癌因素作用下可产生复杂而多样的肿瘤。若维持原始生殖细胞相似的形态,肿瘤细胞本身无内分泌功能则产生精原细胞瘤;若向三胚层(内、中、外胚层)分化则产生胚胎样改变;若向多能性方向分化,则形成胚胎瘤,而向胚内分化,分化差的细胞组成多胚瘤;向三叶方向分化即成为畸胎瘤;卵黄囊瘤和绒毛膜上皮癌则为向胚外组织或滋养层发展的结果。

病理分类

1986年Morse等将多种常用分类法进行总结归纳,将睾丸肿瘤分为原发性和继发性两大类。原发性肿瘤分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤;前者肿瘤发生于生精小管的生殖上皮,占睾丸肿瘤的90%~95%,包括精原细胞瘤(典型精原细胞瘤、间质型精原细胞瘤和精母细胞瘤性精原细胞瘤)和非精原细胞瘤(胚胎瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮癌、卵黄囊肿瘤);后者肿瘤发生于睾丸间质细胞,占5%~10%,来源于纤维组织、平滑肌、血管和淋巴组织等睾丸间质细胞,包括性腺基质肿瘤(间质细胞瘤、支持细胞瘤),性腺胚细胞瘤及其他类型肿瘤(睾丸网腺瘤、间质性肿瘤、类癌、肾上腺残留肿瘤)。继发性肿瘤较为罕见,分为网状内皮组织肿瘤和转移性肿瘤。这种分类法对于指导诊疗和判断预后有着重要意义。

常见肿瘤类型的病理特点

(1) 精原细胞瘤(seminoma):占睾丸肿瘤1/3~2/3,多见于30岁以上成人,且常发生在隐睾患者。病程较长,发展缓慢。睾丸呈弥漫性肿大。根据精原细胞的病理特点,可分为三种亚型:

  1. 典型性精原细胞瘤:约占精原细胞瘤85%。细胞较一致,被纤维血管间质分隔成为小叶状,其间散在淋巴细胞,对放疗、化疗敏感,一般预后良好。主要通过淋巴道转移。
  2. 间变型精原细胞瘤:约占精原细胞瘤的10%,表现为间变或未分化,瘤细胞不规则,核分裂象较多是最具有特征性表现,可发生远处转移。
  3. 精母细胞瘤:约占精原细胞9%,好发于50岁以上的老年人,常为双侧性(占6%),肿瘤小而含有三种细胞,即较多中等大小的嗜伊红细胞、巨大单个核细胞和非常小而深染的细胞。该种类型精原细胞不发生于隐睾恶变者,一般不引起转移。

(2) 胚胎癌(embryonal carcinoma):为一高度恶性肿瘤,体积较小,对放疗较敏感,多发生在20~30岁,可部分或全部破坏睾丸组织,常伴有广泛性出血和坏死,瘤细胞大小、形态和排列不一致,组织结构复杂,完全不分化细胞呈片状排列,细胞染色淡,染色质淡,核分裂象明显。部分区域类似胚胎的间叶组织,也有的区域类似绒毛膜上皮癌样组织。经淋巴转移到腹膜后淋巴结,亦可经血道转移至肺、肝、脑、肾或其他器官。

(3) 畸胎瘤(teratoma):为胚胎性全能细胞向多胚层组织分化形成的肿瘤。可发生在任何年龄,表现为多个不同胚层不同成熟时期的组织成分,排列成类似器官形成的样子,其生成缓慢。由内、外、中三种胚层成分构成,依据分化程度可分为三种亚型:①成熟型畸胎瘤;②未成熟型畸胎瘤;③恶性畸胎瘤。

(4) 绒毛膜癌(choriocarcinoma):肿瘤体积小,易出血,呈实质性,恶性度高。由滋养层和合体层细胞所组成,这两种细胞部分混杂或排列如同绒毛结构。此肿瘤易发生早期血道转移,生长快且往往以转移灶开始,预后极差。

(5) 卵黄囊瘤(yolk-sac tumor):又称内胚窦瘤(endodermal sinus tumor)或胚胎样癌。病程进展迅速,出血坏死有类似于急性睾丸炎症状,也可能为胚胎癌或绒毛膜上皮癌的组织成分之一。细胞可呈小囊状、结节状或乳突状结构,肿瘤患者的AFP 及β-hCG均高,可作为动态观察、判断肿瘤有无手术残留或术后复发、临床分期的重要指标。

(6) 睾丸间质细胞瘤(Leydig cell tumors of testis):占睾丸肿瘤的1%~3%,发生于睾丸间质。单侧生长缓慢,多属良性,大约10%发生转移。肿瘤具有内分泌功能,分泌促性腺激素、雄激素,故在儿童可引起男性早熟、生殖器巨大、骨骼及肌肉发育过早;在成人则表现为男性毛发呈女性分布、乳房增大、性欲下降或消失、阳痿勃起障碍等。一旦手术切除肿瘤,内分泌可恢复正常。

(7) 睾丸支持细胞瘤(sertoli cell tumor):又称男性母细胞瘤(androblastoma),较少见,占睾丸肿瘤的1%,约1/10为恶性,多为单发,具有内分泌功能,约10%~38%的成年患者有乳腺增生、阳痿勃起障碍等。肿瘤细胞大部分呈片状或索状排列,细胞呈圆形或椭圆形,细胞质甚少,核小而深,染色质呈网状。若分裂象异常活跃,则有恶变倾向,并偶见转移。

睾丸肿瘤转移途径

睾丸肿瘤转移途径因病理类型不同而不同。精原细胞瘤主要经淋巴道转移至腹膜后淋巴结;胚胎性瘤通过淋巴系统和血行转移;畸胎瘤主要经淋巴系转移至腹主动脉旁和髂血管周围淋巴结。

临床表现

睾丸肿大:睾丸呈不同程度肿大,甚至完全被肿瘤取代,质地坚硬,正常弹性消失。早期表面光滑,晚期表面可呈结节状,可与阴囊粘连,甚至破溃,阴囊皮肤可呈暗红色,表面常有血管迂曲。透光实验阴性。若隐睾发生恶变,多于腹部、腹股沟等处扪及肿块,而同侧阴囊是空虚,部分睾丸肿瘤患者同时伴有鞘膜积液。

疼痛:睾丸肿瘤多数痛感不明显。如肿瘤内出血或中心坏死,或因睾丸肿瘤侵犯睾丸外组织,可有剧痛。

转移症状:睾丸肿瘤以淋巴结转移为主,常见于髂内、髂总、腹主动脉旁及纵隔淋巴结,转移灶可以很大,腹部可以触及,患者有腰、背痛等症状。部分患者,可出现乳房肥大,乳头乳晕色素沉着。如有肺转移可出现咳嗽、咯血,甚至出现呼吸窘迫综合征。脑转移则出现神经症状。

查体:肿瘤占据整个睾丸实质,常为精原细胞瘤;若睾丸出现数个结节增大的肿块,多为胚胎癌或畸胎瘤。肿瘤有坚实沉重感,部分病例常合并轻度鞘膜积液。若见女性化的乳房肿大,表明睾丸肿瘤具有全身内分泌作用。腹部触诊,若发现肿块,应注意是否存在腹腔或腹膜后转移。

诊断

1. 病史及体检:详尽的病史采集、细致的体格检查仍然是重要的诊断手段。

2. 肿瘤分期:睾丸肿瘤因组织发生不同而分为生殖细胞瘤、非生殖细胞和转移性肿瘤。其中以生殖细胞瘤为常见占95%。生殖细胞肿瘤又分为精原细胞和非精原细胞,以精原细胞多见,占生殖细胞肿瘤的45%。

(1) TNM分期(国际抗癌联盟标准):

(2) 睾丸肿瘤的临床病理分期:

3. B超检查:精原细胞瘤呈均质低回声区;胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜上皮癌则显示非均质的回声区。当肿瘤出现液化坏死时,可出现混合性声像图。也可通过B型超声检查探测腹腔脏器、腹膜后肿块以及性腺外生殖肿瘤。

4. 放射学检查

  1. 胸部X线检查:包括胸片、断层摄影,以了解有无肺、纵隔转移,应列为常规检查。
  2. 静脉尿路造影:尤其是对腹部包块的病例,借助静脉尿路造影,泌尿系压迫所引起的梗阻情况及肾脏是否受到肿瘤的侵犯。
  3. CT及MRI:CT可显示肿瘤大小与邻近组织的关系,确定有无转移病灶;MRI软组织对比较好,并能显示血管结构,减少临床分期误差。
  4. 淋巴管造影:观察腹膜后淋巴结的内部结构,可发现淋巴结充盈缺损及侵犯淋巴结周围的侧支循环。淋巴管造影可确定有无腹膜后转移及其范围,提高临床分期的准确性,决定腹膜后淋巴结清除的范围,判断疗效和估计预后。但淋巴造影有25%~35%假阴性和50%假阳性,且可造成淋巴结炎、淋巴管炎,给手术带来一定难度。

5. 肿瘤标志物

对于睾丸肿瘤的早期诊断、分类、监护治疗和提高远期疗效极为重要。存在于睾丸肿瘤的标志物有四种,即β-hCG、AFP、LDH 及PALP。前二者较有特异性,后二者特异性较差,仅作辅助诊断。

  1. β-hCG(β-绒毛膜促性腺激素亚单位):hCG是由胎盘分泌的糖蛋白,分子量为3800,由α 和β两种亚单位所组成,其中β亚单位占hCG的2/3,具有较高的特异性,若β-hCG增高应考虑睾丸绒毛膜上皮癌或胚胎癌。
  2. AFP(甲胎蛋白):AFP是一种糖蛋白,分子量为70 000,含41%糖类,在患肝细胞癌患者血清中发现AFP,而睾丸肿瘤中卵黄素也产生AFP,AFP增高提示为睾丸胚胎癌。
  3. LDH(乳酸脱氢酶):该酶有五种同工酶,其中任何一种升高均有意义。但因LDH存在于不同的组织细胞中,特异性低,易出现假阳性。睾丸生殖细胞患者LDH可作为临床分期及晚期精原细胞瘤患者诊断的参考并与肿瘤大小有关。
  4. PALP(胎盘碱性磷酸酶):特异性低,但也可作为精原细胞瘤参考。β-hCG和AFP主要用于睾丸肿瘤的监视和随访。若睾丸切除术后标志不下降,可以肯定肿瘤的残留,2/3复发病例在其他检查出现阳性前数周或数月存在标志的升高。睾丸精原细胞若伴β-hCG升高表明预后不良,而非精原细胞标志的高低与预后无关,在化疗期间标志下降并不意味肿瘤的消退。

6. 放射性核素显像应用

应用99m锝标记的硫化锑胶体从肛周注入坐骨肛门窝,可发现髂内或盆腔淋巴结转移;双足背注药可显示髂外淋巴结转移。若两者同时注药,可满意显示髂、盆淋巴网,该法对睾丸肿瘤分期有一定价值。

治疗

睾丸肿瘤的治疗决定于其病理性质和分期,治疗可分为手术、放疗和化疗。一旦确定为睾丸肿瘤,均应先行根治性睾丸切除,然后根据病理检查结果决定进一步治疗。

精原细胞瘤:术后可行放疗,如除精原细胞瘤外,还伴随其他成分,则按恶性程度较大的成分进行治疗。

胚胎性癌和恶性畸胎瘤:均对放疗不甚敏感。在根治性睾丸切除术后,再行腹膜后淋巴结清除术,而胚胎性癌则行术后化疗。

滋养叶细胞癌:原则上仅作根治性睾丸切除,不另做手术或放疗。

治疗(包括手术或其他)后复发、转移者,除考虑上述原则外,应采用综合治疗,疗效较单一治疗更为理想。一般根据病理类型、发展趋势和全身状况,仔细分析局部复发或远处转移哪一种可能性较大,然后采取局部或全身性治疗。

手术治疗

(1) 根治性睾丸切除(radical orchiectomy):

  1. 适应证:①睾丸精原细胞瘤;②睾丸非精原细胞瘤A期;③血清AFP和β-hCG正常或睾丸切除后其水平下降至正常一半;④无睾丸穿刺活检史;⑤能合作并能随访到的患者;⑥无血管侵及的表现。
  2. 手术要点:①取腹股沟切口,于内环处切断精索血管及输精管,然后自阴囊内提出睾丸游离并切除;②要先行精索血管和输精管结扎;③切除位置愈高愈好;④避免挤压肿瘤以防扩散。

(2) 腹膜后淋巴结清除术(retroperitoneal lymph nodes radical dissection,RPLND):腹膜后淋巴结清除术是睾丸肿瘤手术的重要手段,尤其是在非精原细胞瘤的治疗上有重要的地位。

  1. 适应证:①睾丸精原细胞瘤行根治性睾丸切除术后复发;②Ⅰ期非精原细胞瘤,肿瘤局限于睾丸内,但有25%病例腹膜后淋巴结转移;③ⅡA、ⅡB期非精原细胞瘤;④ⅡC、ⅡD期非精原细胞瘤,即腹膜后淋巴结转移直径大于5cm,积聚成团,宜先行放疗或化疗,待肿块缩小后再行腹膜后淋巴结清除。
  2. 手术要点:①此手术应在根治性睾丸切除术后2周左右进行;②应先行肝、脾、肾及胰腺的探索,观察有无转移;③腹膜后大血管旁淋巴结剥离时有较大危险性,手术应特别谨慎轻巧,以免损伤大血管;④避免肾蒂血管过度牵拉及术中应用甘露醇静脉滴注以防术后急性肾功能衰竭;⑤淋巴结切除应按解剖顺序做整块切除,注意肾蒂水平的腹主动脉和下腔静脉间原始淋巴结切除;⑥解剖或剥离右侧肾蒂时,宜避免损伤乳糜池,以防术后产生乳糜腹;⑦若肿瘤侵犯精索或附睾,则应将髂内淋巴结切除;⑧腹膜后剥离创面大,渗出液较多应负压吸引,腹壁切口作减张缝合;⑨术后若需化疗者,宜在2周后进行;⑩若术前淋巴造影显示异常时,可在术中拍摄X线片,观察有无残留的异常淋巴结。

鉴于睾丸肿瘤患者多系青壮年,较多患者难以接受常规RPLND造成的术后排精功能障碍,提出了改进方法:①标准腹膜后淋巴结清除术;②淋巴结组织翻转切除的RPLND;③保留神经的RPLND。

(3) 减癌细胞手术:宜用于晚期巨大转移性肿块病例,单一化疗、手术或放疗并不能完全消灭肿块的癌成分,而是应用几种方法适时运用,提出减癌细胞手术-化疗-残余癌切除的方法,目的是手术切除肿瘤使晚期巨大肿块变为小的扩散癌,宜先加重化学减癌细胞治疗,以减少肿瘤的负荷,减少化疗药物,增加疗效。

放疗

适应证:

精原细胞瘤:对放疗高度敏感,Ⅰ期病例根治性睾丸切除术后做预防性放疗,Ⅱ期病例腹膜后淋巴结清除术后,唯恐有残留肿瘤作为术后辅助治疗或Ⅱ期行RPLND前,转移性肿块体积大,放疗后体积缩小,有利于手术,Ⅲ期术后复发也可放疗。

  1. 非精原细胞瘤:因对放疗不甚敏感,故不能作为主要的治疗手段,确定为胚胎性癌或恶性畸胎瘤,应在RPLND前作淋巴引流区域照射。
  2. 局部肿瘤比较晚期,腹腔内未能触及肿块,但经淋巴管造影证实或估计有转移者。
  3. RPLND术后,病理检查阳性或清除不彻底。
  4. 晚期肿瘤已有腹腔内转移,姑息性切除术后补充放疗。

3. 化疗:化疗对睾丸精原细胞瘤的疗效较为突出,对胚胎性癌和滋养叶细胞癌也有效,但对畸胎瘤效果较差。化疗多采用联合方案。

(1) 适应证:

  1. 晚期精原细胞瘤ⅡC~ⅠV
  2. 非精原细胞瘤ⅡA~ⅠV
  3. 伴有β-hCG增高的绒毛膜上皮癌。
  4. 对放疗不甚敏感的精原细胞瘤。
  5. 放疗后复发。
  6. 作为Ⅰ、Ⅱ期肿瘤患者术后预防性治疗。
  7. 预后不良的Ⅰ期非精原细胞瘤(已侵犯精索)。

(2) 联合化疗方案:

  1. PVB方案:顺铂(20mg/m2,第1~5天,静注)+长春新碱(0.3mg/kg,静注,连用2天,2~3周1次)+博来霉素(30mg,静注,每周1次,共用12周)。
  2. PEB方案:顺铂(20mg/m2,第1~5天,静注)+鬼臼乙叉苷(100mg/m2,第1~5天静注)+博来霉素(20mg/m2,第1、2、9、16天静注)。
  3. PEBA方案(对PVB化疗无反应,作为一种挽救方案):顺铂(40mg/m2,静注,连续5天)+鬼臼乙叉苷(100mg/m2,静注,连续5天)+博来霉素(20mg/m2,静注,每周1次,连续3周)+多柔比星(40mg/m2,静注,每周第1天用药,3周为1周期,4周期为一个疗程,共12周)。
  4. ALM方案:放线菌素D(0.5mg,静注第3~7天,12~16天,21~25天)+苯丁酸氮芥(10mg,每日口服l次,第16~25天)+氨甲蝶呤(5mg,每日口服l次,第16~25天)。

预后

睾丸肿瘤预后取决于下列因素:

  1. 患者就诊时间有无延误 一般而言,早期预后良好,晚期预后差,但晚期病例若能有效的综合治疗,部分病例可治愈。
  2. 肿瘤的病理类型 单纯精原细胞瘤预后极好,而胚胎性和畸胎癌较差,尤其是混有滋养叶细胞癌成分者最差。
  3. 是否得到合理而有效的综合治疗 即在根治性睾丸切除术后,依据病理类型和分期,进行化疗、放疗和腹膜后淋巴结清除术。
  4. 患者机体免疫状态恢复和全身健康状况。
  5. 是否能得到按期随访和必要的补充治疗。

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