遗传性血管性水肿(C1酯酶抑制剂缺乏)

遗传性血管性水肿(HAE)又称C1酯酶抑制剂(complement 1 esterase inhibitor,C1-INH)缺乏症,为常染色体显性遗传病,多数有家族史,但亦有约20%的患者无家族阳性病史可寻。其特点为反复发生软组织肿胀,可深及真皮、皮下组织和黏膜。本病于1888年首先由Osler所记载,直至1963年Donaldson及Evans证明本病是由于C1酯酶抑制物功能缺陷所致。

病因及发病机制

人C1-INH基因定位于11q11-q13.1,迄今共发现183个突变。

C1INH是一种丝氨酸蛋白酶抑制物,它能够抑制C1r及C1s、血管活性多肽酶f激肽酶1、血浆蛋白溶酶Ⅺa及活化的Hageman因子。轻微的外伤可以激发本病的发作。这是由于Hageman因子活化,直接导致激肽酶活化,间接又造成血浆蛋白溶酶活化,并由此而活化C1。现已证明,C2衍生的激肽或缓激肽是本病发生肿胀的最初化学介质。

约有半数患者水肿的发作与轻微外伤有关,如碰撞、挤压、抬重物、性生活、骑马等。一般是在外伤后4~12小时出现肿胀。部分患者的发病与情绪波动、感染、气温骤变有关。月经前后或服雌激素型避孕药时常发作频繁。也有一部分患者查不出明确诱因。

临床症状

遗传性血管性水肿的肿胀具有发作性、反复性及非凹陷性的特点,一般不痒,也不伴有荨麻疹。肿胀在12~18小时内逐渐加重,经48~72小时又逐渐消退。最常累及四肢、面部、口咽及胃肠道。少数病例也可表现为无痒感的红斑性皮疹。累及胃肠道时往往先出现腹绞痛,继而出现腹胀、恶心和呕吐,并可伴有便秘、体位性低血压及脱水。有些病人在发作肿胀消退时出现腹泻。多无发热及黄疸。体检时一般可发现中度或强烈的触痛,但无真正的肌强直和反跳痛,触痛一般几天内逐渐消失。如果咽喉水肿可导致窒息,为本病惟一致死的并发症。如不治疗,呼吸道阻塞的死亡率可高达33%。此外,曾在文献中报道过的其他症状和体征有:短暂性咳嗽,胸膜渗出,胸膜炎性胸痛,癫痫发作,头痛,偏瘫,会阴、阴道或阴囊肿胀。

本病可发生于任何年龄,但大多数出现于儿童期或少年期。服用含雌激素的药物、妊娠和青春发育期可影响本病的活动性。

遗传性血管性水肿可分为3型:Ⅰ型约占85%,系机体C1-INH合成障碍所致,此型患者血中C1-INH水平降低。Ⅱ型约占15%,系机体C1-INH功能缺陷所致,此型患者血中C1-INH水平正常或升高,但只有少量C1-INH的功能正常。Ⅰ型和Ⅱ型发作时补体C4水平降低。Ⅲ型仅在女性中出现,其C1-INH的水平和功能、补体C4水平均正常,可能是独特的X连锁的遗传基因疾病。

诊断及鉴别

主要根据病史、遗传史和血清学检查诊断本病。当具有以下临床表现时,提示有此病可能:

  1. 反复发作的局限性水肿;
  2. 有明显自限性,1~3天可自行缓解;
  3. 反复发作的喉水肿;
  4. 反复发生不明原因的腹痛;
  5. 水肿的出现与情绪、月经,特别是外伤有一定关系;
  6. 皮肤不痒,不伴有荨麻疹;
  7. 抗组胺药和肾上腺皮质激素治疗无效;
  8. 阳性家族史。

根据补体检查可与其他血管性水肿相鉴别。本病除C1-INH功能水平低以外,患者在肿胀期或其间期血清中C4及C2含量亦低,而C1及C3正常。表3-17-4所示为遗传性血管性水肿、获得性C1-INH缺陷及特发性血管性水肿补体测定的不同表现。

预防及治疗

不宜对所有的遗传性血管性水肿患者进行长期治疗。一般仅对发作频繁而症状严重或反复发生面、口咽部症状的患者进行治疗。用药剂量根据症状而定,而不是根据C1-INH水平而定,因为C1-INH水平与本病的临床活动性无明显联系。治疗用药量应逐渐减少至维持患者不常发病或症状轻微。对孕妇不用药,欲生育的男女患者均应先停药3个月。

遗传性血管性水肿的补体测定

遗传性血管性水肿的补体测定

目前对遗传性血管性水肿患者的治疗主要包括以下三个方面。

(1)长期预防治疗:一般仅对发作频繁而症状严重或反复发生咽喉水肿的患者进行治疗,而不宜对所有患者进行长期预防治疗。其目的是减少或减轻水肿发作。因血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、口服雌激素型避孕药、雌激素替代治疗和妊娠等可使部分患者病情加重,需尽量避免。长期预防的常用药物有:

  1. 弱化雄性激素:如达那唑、司坦唑醇、羟甲烯龙等,其原理是雄性激素可增加C1-INH和补体c4的水平,减少水肿的发生,常用剂量为达那唑200mg,口服,每天1次或隔天1次,司坦唑醇2mg口服,每天1次或隔天1次;
  2. 抗纤溶药物:如氨基己酸和氨甲环酸,这类药物能抑制纤溶酶活化作用而减少补体激肽的生成从而减轻水肿的发作。常用剂量为氨基己酸1g口服,每天3~4次。

(2)短期预防治疗:主要应用于接受外科手术,尤其是口腔手术的患者。术前5~7天使用大剂量弱化雄性激素,如达那唑200mg口服,每天3次,或司坦唑醇2mg口服,每天3次,可有较好的临床疗效。

(3)急性发作治疗:因急性喉头水肿可致患者窒息死亡,必须住院治疗,密切观察其气道和全身情况,积极应用弱化雄性激素、抗纤溶药物等治疗。如病情恶化,有条件可立即输入血浆C1-INH浓缩剂,有发生窒息危险时应果断行气管插管或气管切开。应用新鲜冷冻血浆治疗尚有争议,因新鲜血浆中的C2酵解后产生的激肽片段可增加体内激肽活性,使发作加剧。急性腹痛时可予积极对症支持治疗,而大多数肢体发病的患者不需紧急治疗。

研究报道用C1-INH浓缩剂治疗有较好的疗效,尤其对病情严重或可能妊娠的患者,目前人基因重组C1-INH已用于临床;另外用激肽释放酶抑制剂和缓激肽2型受体拮抗剂治疗遗传性血管性水肿的研究也在进行中。

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