肺孢子菌病:肺孢子菌感染的致死性肺炎

本菌于1909年首先由Chagas和Carini在锥虫感染的豚鼠和大鼠的肺组织中被发现而认为是锥虫生活周期中的某中间体。1912年,Delanoes夫妇按其形态似原虫,且对杀原虫的药物喷他咪和复方磺胺甲唑(SMZ CO)敏感,长期被划为原虫,且属一种新的病原体,并称为卡氏肺孢子(囊)虫(Pheumocystis cariniPC)以作纪念。直至1988年Edman等在分子水平分析其基因序列形态与寄生虫迥异,而与真菌一致,故目前已被归属于真菌界。1970年研究发现,本菌对不同宿主所致感染具特异性,且属遗传特性,属型间差异。2001年“机会性原虫生物国际研究会”一致重新修改命名为肺孢子菌,此菌所致肺炎缩写为PCP,而感染人型者为伊氏肺孢子菌(P.jraveci)。

病因及发病机制

是由肺孢子菌引起的致死性肺炎,其胞壁成分中有高浓度β-1,3葡聚糖而对传统的真菌多糖类的染料(如Gomori,钾胺银等)所着色,其形态虽呈囊孢型及滋养体型,但从分子生物学方法证明了其体内有3个核糖体RNA序列及核糖体RNA基因合成酶,去氢叶酸还原酶,P型阳离子转位ATP酶所编码的氨基酸序列与啤酒酵母相应酶很一致,以后经电泳,DNA限制酶切分析,发现大鼠源的本菌的RNA操纵基因测序包括5.8S及2.6S的编码基因中的序列与啤酒酵母的同源性达到87%及83%,而且它存在一与真菌相似的16S(ITS)小核糖体亚单位,其r-RNA序列,在真菌进化树中与其他真菌比较位于子囊菌纲及担子菌纲之间的一个独立的真菌纲,再由其16-SRNA序列分析,与子囊菌纲的4个真菌,结合菌纲的35个真菌以及担子菌纲的9个真菌完全相同,因之完全可将本菌确定为真菌界。

肺孢子菌的感染部位是哺乳动物的肺泡,严重感染者可能发展为播散型而播散至全身,但极少见,共有两个生物型:囊孢及滋养体(滋养体前身),可能为真菌的分生孢子或孢子的一种,孢子内有核、线粒体,游离核糖核酸及内质网,滋养体较小,14μm大小,为一独立的单细胞生物,常在肺泡内成簇分布,也具有核仁,糖原颗粒,内质网,核糖核酸及1个以上的线粒体。囊孢与滋养体内均含有多糖,以甘露糖、半乳糖为主,并有脂肪酸及胆固醇,却无麦角固醇,因之成为对两性霉素B等许多抗真菌药物不敏感的原因。

本病可由空气感染,可以在同一机体中反复发病,但尚不能确定为复发或再感染,已确定本菌存在不同基因型(菌型),致人类发病者对动物不敏感,健康人群肺泡内有可能带菌而成为隐性带菌者,如被激活,即可发病。

宿主对本菌的防护及发病机制与真菌相似,主要发生于机体免疫缺陷时,这点与念珠菌及新生隐球菌相似,在AIDS流行高峰时发病率也达高峰。病菌侵入肺泡后,可被肺泡巨噬细胞吸附而杀灭,所吸附的受体有:

  1. 甘露聚糖受体,当HIV感染时,此类受体的表达明显降低,致菌不易被杀灭而使感染率及致死率明显升高;
  2. β-葡聚糖受体;
  3. Toll样受体,有助于葡萄糖受体对菌的识别力;
  4. 补体FC受体,经抗体介导可大大提高对菌的吸附及杀灭。

在机体防御中最为重要的是CD4T细胞,当CD4T细胞缺乏时,IL-8也缺乏,使并发肺炎的严重度远较单纯CD4T细胞缺乏时为高。

中性粒细胞经其膜FC受体而吸附本菌,进而吞噬之,并发动胞内的氧化代谢以大量杀菌,但值得一提的是常可在肺泡及细支气管内激发过度炎症及渗出物,从而造成肺泡气体交换被阻而高度缺氧致病情加重。

本病可产生特异抗体而防御或减轻病情,但AIDS患者无能力产生此类抗体,这也是AIDS感染本病时发展严重的原因之一。

症状表现

患者均有不同程度发热(平均38.5~38.9℃),咳嗽及少量白色泡沫痰,重者有呼吸困难及发绀,严重患者可发生气胸,如不及时作特异性治疗,症状可呈进行性加重,而多数死于呼吸衰竭。本病虽无明显皮肤表现,但怀疑本病的患者应及早检查是否有AIDS。

组织病理

肺泡间隔及细支气管,终末细支气管内浸润有大量淋巴细胞。并有浆液性渗出物,间有浆细胞,多核巨细胞,少数可见上皮样细胞肉芽肿。严重者呈间质性肺炎,可见间质增厚及水肿。肺泡内可见成堆肺孢子菌及多种炎细胞及渗出物。在反复发作的慢性阶段,肺间质中可出现纤维组织增生。

组织病理学检测中的六胺银染色可发现本菌,成堆的包囊体及滋养体散在于包囊体内外。

以支气管肺泡洗液或以高渗盐水诱导分泌物检查本菌可获30%~75%的阳性率,如以DNAPCR检测的阳性率可达97%。

诊断及鉴别

临床诊断

免疫缺陷患者,首先在AIDS病患者中或器官移植应用免疫抑制剂后发生呼吸道感染如发热、咳嗽、尤其出现气促,呼吸困难者应首先考虑本病而应立即检查痰中致病菌以及早治疗。如痰液,支气管肺泡灌洗液等检查阴性时应做经皮肺穿刺活检或开胸肺组织活检,应及时作动脉血氧分压检查(大多低于60mmHg)。

肺部X线检查可见双侧肺组织呈弥漫性网状结节样间质浸润,呈毛玻璃状,以肺门为著,可见纵隔及肺气胸,肺不张等,也见有肺大叶实变,空洞及胸腔积液等。如X线肺部检查未见明显病变而高度怀疑本病时,应作肺部放射性核素67Ga(镓)扫描,即可确诊。

实验诊断

支气管肺泡灌洗液与鼻咽吸引物等分泌物或痰作亚甲蓝荧光等特异染色可确定本菌,尤以后者为特异,可见周围出现明亮的蓝绿色荧光区,30分钟即可出结果,PCR检测的阳性率可高达97%,且十分敏感(敏感性可达1~2菌囊孢或10拷贝的DNA相当于10-18DNA量)。可用于诊断或治疗监测。近年研究发现,rRNA操纵子的巢式PCR检测较ITS巢式PCR检测的敏感度更高,由于其基因组中仅有一个ITS拷贝,在治疗7~21天后随着菌量减少,MtLSUrRNA-PCR可能为阴性,且ITS的序列类型与PCR的临床病情相关。B2al型ITSl序列主要见于轻型,Bla3型见于重型,A2cl型见于中重患者。

此外尚可检测特异性抗体(3F6),在后期的阳性率也极高。而显微镜检阳性率仅5%,可能是菌定植而非感染。

一般真菌培养方法对本菌培养均未成功,现在应用组织培养,用多类细胞如肝细胞及uero细胞系等已获成功。

本病与其他严重呼吸道病毒感染如SARS病毒,流感病毒(人禽流感H5N1)等有相似的临床症状,如发生于机体免疫功能较差者,均有发热,呼吸道严重感染等。但病原菌检测即可鉴别,也应高度参考流行病学等情况。

预防及治疗

治疗以磺胺类应用最广,TMP-SMZ6~8g/d,口服或者静脉滴注,持续数周以上,也可作为预防及抗复发治疗,但治愈率仅50%,疗效与患者带菌量及菌囊孢大小有关,也可合用氨苯砜(dapsone)100mg每日1次或隔日1次。近来有用对菌去氧叶酸酶阻断剂如喷他咪(pentamidine)4~6mg/kg,静脉滴注或气雾吸入,将药液溶于5%葡萄糖注射液内,1小时内滴完,每日1次或者更多,也可用作预防。近来发现一高度杀菌作用的药物即联合有匹哌嗪(piparizine)的bis-bencamidine的相关化合物对本病治疗十分有效。

此外,由于患者在肺泡内存在大量炎性介质及分泌物而使患者高度缺氧,治疗中尚可合并应用糖皮质激素及无创伤性通气治疗。免疫治疗如IFN-γ,IL-6,IL-10,GM-CSF及特异抗体等均可减轻病情,提高治愈率。

预防方面,如在免疫缺陷患者中,尤其在CD4T细胞<250mm3者,怀疑肺部感染本菌时,临床症状加重前,即使真菌感染可疑,也可短期预防用药,以避免病情加重。

本病极少有自愈倾向,如已经发现本菌感染应及早治疗,有望挽救而免于死亡,从死亡的单因素分析显示4种危险因素:高APACHE Ⅱ评分——平均急性生理和慢性病评分,ALI/ARDS急性肺损伤/呼吸窘迫综合征,延迟诊断及院内感染等是预后不良的危险因素,其中最严重的是延迟诊断,很多患者因其他病住院如结缔组织病,器官移植后并发感染常未能想到本病而延缓1~2周后,病情可加重,出现ALI/ARDS才怀疑本病,已为时已晚,常难得到及时治疗而影响预后。

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